线粒体疾病是一类由核DNA（nDNA）或线粒体DNA（mtDNA）缺陷所导致的遗传性疾病，其发病机制十分复杂。这些遗传缺陷通常影响线粒体的代谢和功能，从而引起机体能量应激和衰竭。以往研究认为，线粒体疾病主要由线粒体氧化磷酸化功能障碍所致的能量衰竭引起，近期研究发现，线粒体遗传缺陷激活的细胞反应和信号通路在线粒体疾病发生发展中具有重要作用。尽管线粒体疾病的诊治仍是一大临床难题，但近年来，关于此类疾病的诊断和治疗研究已取得一定突破，为线粒体疾病患者带来了曙光。
中南大学湘雅二医院周也荻团队于2025年1月10日在Signal Transduction and Targeted Therapy发表题为 “Mitochondrial diseases: from molecular mechanisms to therapeutic advances” 的综述论文，温海鹏、邓慧为本文的第一作者，周也荻副研究员为通讯作者。文章详细介绍了线粒体的一般特征、质量控制、凋亡和炎症的机制，并系统性地阐述了线粒体疾病的发病机制、诊断和治疗策略，以及相关临床试验等方面的最新进展。
1.线粒体生理机制和线粒体疾病的发病机制
作为细胞代谢和信号转导的中心，三羧酸循坏，脂肪酸β氧化和氧化磷酸化等重要生理过程都在线粒体内完成。鉴于线粒体对细胞活性和功能的重要性，线粒体有一系列的质量控制机制（Mitochondrial quality control, MQC）来应对内源性和外源性的压力和损伤。线粒体质量控制过程包括了线粒体综合应激反应，生物发生，动力学，自噬和细胞间线粒体转移（图1）。尽管线粒体疾病具有遗传异质性，但基因突变最终引起的细胞应激和损伤是相似的。若过度的细胞应激和损伤超过MQC的代偿能力，则线粒体会启动凋亡或炎症信号通路。
图1. 线粒体质量控制网络
因为线粒体广泛存在于全身各个器官系统中，所以线粒体疾病表现出的症状可能十分复杂且累及多个器官系统。线粒体疾病按突变发生位置可以分为mtDNA突变或nDNA突变引起的原发性线粒体疾病。此外，许多年龄相关性疾病的发生发展也与mtDNA突变和线粒体功能障碍密切相关。mtDNA突变主要引起线粒体呼吸链亚基和线粒体tRNA以及rRNA的合成，导致线粒体氧化磷酸化功能障碍。因为大部分线粒体的结构和功能蛋白由nDNA编码后再运输入线粒体内，所以nDNA突变导致线粒体疾病的发病机制可以涉及包括氧化磷酸化在内的几乎所有线粒体的代谢、结构和功能障碍。
2.线粒体疾病的诊断和治疗
线粒体疾病因其遗传异质性和表型异质性十分容易被误诊，在怀疑可能的线粒体疾病时，需要进行必要的检查以确定诊断。目前，线粒体疾病的诊断主要依赖mtDNA或nDNA测序，通常使用用患者血液，尿液或脑脊液样本，必要时可以采用组织活检获取特定组织样本。此外，生物标志物检测，组织病理和组织化学检查也有助于诊断。由于单一方法敏感性较低，在诊断线粒体疾病时常需要多种方法联合应用（图2）。
图2. 线粒体疾病的诊断方法
尽管现阶段还没有针对线粒体疾病有效的治疗方法，但随着研究的深入，已经衍生出许多可能改善临床症状和阻止疾病进展的治疗策略，如线粒体替代疗法，基因治疗，药物治疗，细胞疗法，酶替代疗法，器官移植，运动等。其中，部分方法已经进入临床试验阶段。线粒体替代疗法和基因治疗不仅有望可以治疗线粒体疾病，还可防止其种系传播。线粒体替代疗法使用原核、纺锤体-染色体复合物、或极体转移改变mtDNA异质性。基因治疗采用线粒体基因异位表达，基因替代，基因编辑等多种策略达到治疗的目的；此外，通过改善线粒体RNA的转录后修饰，尤其是对tRNA的修饰，能够有效改善由修饰缺陷引起的线粒体翻译缺陷（图3）。线粒体疾病治疗相关的研究还在继续，诱导多能干细胞和类器官技术的发展为研究者创建相关的线粒体疾病模型提供了新途径，从而增进对疾病机制的理解并开发新的有效治疗策略。
图3. 线粒体疾病的基因治疗以及转录后修饰策略
总之，线粒体疾病是一类异质性遗传病，探索基因突变引起的组织细胞的病理变化和应激反应有助于阐明线粒体疾病的基因-表型关联和组织特异性。虽然目前针对线粒体疾病的诊断和治疗方法已取得突破，但其效率和安全性仍有待改善。在未来，我们应继续深入研究致病基因突变所致的各种组织变化和临床症状背后的病理生理过程，开发更高效的诊断和治疗方法并推动其临床转化，以期为线粒体疾病患者提供更精准有效的诊治策略。
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