《Neurology India》2020年3月-4月[68(2):290-298.]印度Harsh Deora , Manjul Tripathi , Manoj K Tewari 等撰写的《伽玛刀放射外科在颅内胶质瘤治疗中的作用。Role of Gamma Knife Radiosurgery in the Management of Intracranial Gliomas 》（doi: 10.4103/0028-3886.284356. )。

伽玛刀治疗胶质瘤是一种比较模糊的治疗方法，报道较少，只有小的系列研究的报道。对英语文献的广泛检索没有得到同样的全面的综述。在此，我们试图回顾伽玛刀治疗所有类型胶质瘤的可获得的文献:低级别，高级别，复发，也适用于儿童人群。我们在PubMed搜索引擎上使用“伽玛刀胶质瘤（Gamma Knife Glioma）”、“立体定向放射外科胶质瘤 （Stereotactic Radiosurgery Glioma）”、“伽玛刀（Gamma Knife）”、“辅助治疗胶质瘤（Adjuvant therapy Glioma）”、“复发胶质瘤（ Recurrent Glioma）” 等关键词进行检索，并选择了他们应用伽玛刀治疗胶质瘤的文章和结果。然后对这些进行分析，并阐明了突出的发现。本文结合国家综合癌症网指南（National Comprehensive Cancer Network guidelines），也包括我们自己最初的治疗这些肿瘤的经验。伽玛刀治疗可提高低级别胶质瘤患者的长期生存率和生活质量。在儿童低级别胶质瘤中，可考虑以边缘剂量12-14Gy将其作为治疗模式，特别是针对有重要功能的结构，如脑干胶质瘤、前视路下丘脑胶质瘤。然而，不推荐对新诊断的高级别胶质瘤进行伽玛刀放射外科治疗(GKRS)，因为在肿瘤控制和生活质量方面缺乏明确的证据。GKRS在无论其类型和级别的复发性胶质瘤的姑息治疗中可能发挥作用。尽管使用GKRS治疗胶质瘤的经验不断增加，但仍没有I级证据支持GKRS治疗，因此需要更好地设计具有长期疗效的随机对照试验。虽然这种模式不是一种“一刀切”的治疗方法，但它也有被正确选择和明智应用的时候。胶质瘤是任何神经外科手术中最常见的肿瘤，了解这种模式及其应用是必要和有用的。

伽玛刀放射外科(GKRS)是一种包括良性和恶性颅内病变的广泛谱系的病变的公认的治疗模式。它可以作为如立体定向放射外科(SRS)的单次分割，，或作为在2-4周的时间内给予多次分割的（2-5次）分割立体定向放射治疗来进行。尽管在胶质瘤的治疗中实施了越来越积极的手术、化疗和分割放疗，但大多数治疗方案仅在患者生存方面取得了有限的改善。更让人痛苦的是，高级别胶质瘤(HGGs)是最常见的恶性原发性脑瘤，占成人原发性脑瘤的35%至45%。手术减压仍然是一线治疗，但可能灶有限的情况下，无论是肿瘤是在重要功能区或局部或远处复发，提出了一个具有挑战性的两难的治疗团队。在本章中，我们将回顾GKRS治疗在胶质瘤治疗中的发展趋势及其意义。

伽玛刀放射外科的简史

Lars Leksell教授在20世纪60年代末开发出GKRS治疗。它最初被认为是一种替代开放立体定向毁损的功能性神经外科手术，但现已成为目前被用作许多颅内病变的主要和辅助治疗的一种工具。GKRS不遵循常规放疗的5R(修复、再分布、再增殖、再氧合和放射敏感性)。它不是根据组织对分割辐射的不同反应。不考虑辐射敏感性，它提供了对靶区体积的高度控制，因为它不依赖于细胞周期的分阶段的辐射传递效果。它通过聚合多束电离辐射，在单次/多次疗程的立体定向向确定的靶区提供高剂量的辐射。先进的伽玛刀机型(Leksell Perfexion and ICON model)和计划软件在保持良好的靶区控制的同时，由于剂量快速下降、精度高、一致性好，使得辐射对邻近结构造成附带损害的可能性最小化。

胶质瘤的放射生物学

胶质瘤通常含有一定比例的乏氧细胞，这些细胞往往对放疗的损伤有抵抗能力。在这些细胞被照射后，在它们的生命周期中似乎有一个点，即低剂量下的亚致死性损伤的累积所产生的累积效应。虽然许多理论都是基于同样的假设，但这似乎是由于DNA成为电离辐射的细胞损伤的靶体，由此产生的双链断裂会导致细胞周期停止和细胞死亡。单剂量放疗后，细胞活力下降，最高可达2.5 - 3倍。与乏氧细胞相比，含氧细胞对辐射高度敏感，并主导着对辐射的反应。因此，GKRS治疗利用病理组织和正常组织在敏感性上的天然差异。正常脑组织的相对抗辐射能力与其低的有丝分裂活性和细胞修复能力有关。

用线性二次(LQ)模型计算电离辐射对正常细胞和肿瘤细胞的影响。计算不同治疗方案间的等效应剂量，计算肿瘤细胞杀伤率。GKRS治疗能提供高剂量的精确辐射，在一个治疗过程中，在一个确定的靶区有一个陡峭的剂量下降，以提供有力的放射生物学效应。这能允许保留更多的正常组织，如周围的大脑。α-β比(α/β比)在这方面是一个关键的概念。根据临床前和临床资料，认为中枢神经系统组织的α/β比为2，晚反应组织的α/β比为3，早反应组织的α/β比10为。在计算LQ方程来确定相当于常规放疗方案的剂量时，必需要用到α/β比。这些比值可以用来帮助调节肿瘤控制剂量，同时将对正常组织的毒性降到最低。尽管定义了特定的比率,记住下列这点是有用的,恶性肿瘤如脑转移瘤和原发性恶性脑瘤等有较高的α/β比率,估计接近10,属典型的早反应组织。而与生长缓慢的良性疾病,如垂体腺瘤相比,动静脉畸形和脑膜瘤,α/β比较低,估计接近3，是晚反应组织的代表。尽管所有肿瘤，尤其是大脑,的真正的α/β比是模棱两可的,SRS治疗的总体目标是高度适形照射进行放射治疗肿瘤的同时,仍能保留靶体积周围的正常组织。

剂量率的变化也具有重要意义。更高的剂量率(在较短的时间内提供相同的总剂量或在相等的时间内提供较大的剂量)增加剂量的杀伤性（lethality），这是由于辐射照射期间内在细胞修复机制（intrinsic cellular repair）受到较大的干扰。1Gy/分钟的阈剂量率加强了这种效应。这意味着在GKRS治疗中，靶区周围的正常组织不仅受照的剂量显著较低，而且受照的剂量率也降低。关于GKRS治疗剂量，有两个核心概念需要理解——剂量(大分割hypofraction)分割和体积分割。在大分割技术中，总的辐射剂量按连续或隔天的4或5次分割(大分割)方案照射靶区。在体积分割的技术中，一个大的靶区被分成较小的靶体积，并在几个月的时间里向每一个小的靶区空间照射完整的辐射剂量。分割的潜在优点在于，在保持照射病变的剂量的同时，减少对正常脑实质的辐射损伤。在任何放射外科治疗过程中，防止辐射对周围大脑造成损害的最关键的方面是将对周围正常大脑的辐射暴露保持在最低限度。为达到这一目的，应以正常脑容量接受12 Gy为标准基线值，且该体积应保持在10 cc以下。

远隔效应与双靶区理论（Abscopal Effect and Two-Target Theory）

辐射对细胞和组织的直接细胞毒性作用已得到很好的证明，但最近，有相当多的证据表明辐射具有不可预测的全身效应，如抑制远端肿瘤生长，称为远隔效应（abscopal effect），并促进远处转移瘤的生长。联合使用放疗(RT)和免疫检查点抑制剂已显示出全身性的抗肿瘤反应。这种远隔效应最早是由Mole在1953年报道的，直到最近才被证实是T细胞依赖性的，是由p53、活性氧自由基（reactive oxygen species）以及包括IL-6、IL-1α、和TNF-a在内的细胞因子的激活所引起的。这是附加的旁观者效应（ the bystander effect），旁观者效应是指在辐射体积内或辐射体积范围的未受到辐射的细胞中发生的辐射诱导的非靶向效应（ radiation-induced non-targeted effects），被认为是由于p53、活性氧自由基以及包括TGF-b1和TNF-a在内的细胞因子的激活。

为了证明这一理论，Golden等招募了41例患者，这些患者至少有三个部位的疾病在之前的标准的全身性方案和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的维持下处于稳定或进展状态。然后，他们对一个病变进行分割照射(每天3.5Gy,10次)，并在7至8周时用CT对未照射的病变进行检测，以寻找体积大小上(至少30%的)缩小。总的来说，27%的患者表现出了应答，并且有生存优势(21个月相比 8个月)。他们推测，这种效应是由包括树突状细胞、T调节细胞和抑制细胞等免疫原性肿瘤细胞死亡介导的。最终的目标是让放射治疗遵循“双靶区”原则:一个是在被照射的野内，另一是在远处。

伽玛刀的病理生理效应

因为已了解到辐射的放射生物学效应，因此有必要了解其对正常脑组织的影响。由此，我们研究了单次剂量的GKRS治疗对正常大鼠顶叶的影响。使用50Gy的单次剂量，可在12个月时引起星形胶质细胞肿胀和毛细血管壁中纤维蛋白的 沉积，但未改变神经元形态或血脑屏障(BBB)的破坏。使用75 Gy，星形胶质细胞在4个月内发生较为剧烈的形态学变化。此外，还发现有坏死、血脑屏障破裂和半球的肿胀。使用120 Gy，星形胶质细胞在照射后一周内发生肿胀，4周时出现坏死，但与半球水肿无关。

现在公认的事实是，GKRS治疗的作用是由于辐射引起的DNA损伤。其他假定的机制包括微血管损伤，已在脑膜瘤的血供和动静脉畸形的畸形血管巢的闭塞中得到证实。血流量的减少被认为是早期反应的标志。其他假设的机制是特别是快速分裂的细胞的细胞凋亡。所有这些都是在单次治疗中实施的，这是以分割方式所提供的相同剂量的2.5至3倍来提高靶区剂量的效力。然而，在GKRS治疗的作用中没有涉及坏死。这是因为在临床实践中使用的剂量太低，不足以引起坏死。

GKRS治疗在原则上是一种辐射分布不均匀的模式（inhomogeneous radiation distribution），即剂量分布以不均匀方式从边缘到中心，处方边缘剂量到最大剂量是变化的。“热点”是指局部最大辐射分布的区域，往往是由于多次辐射靶点的重叠效应，使辐射剂量分布变得不均匀。过去，这始终是对GKRS治疗的主要批评点之一，后来在对各种颅内病变的长期随访结果中被驳倒。这导致可能会提高细胞在亚致死损伤区域的细胞杀伤的受致命损伤的细胞岛（islands of lethally injured cells）。因此，在亚致死损伤细胞附近受到亚致死损伤的细胞比在其他亚致死损伤细胞附近受到亚致死损伤的细胞更容易发生凋亡。理想情况下，等中心点的分布应使热点位于病灶中心。因此，它将覆盖最乏氧因而抗辐射的区域。

低级别胶质瘤

低级别胶质瘤(LGG)被定义为WHO I级和II级肿瘤。它约占成人中枢神经系统原发肿瘤的15%，主要包括毛细胞性星形细胞瘤、弥漫性2级星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。理想情况下，它们不应该被认为是一个笼统的术语，因为与其他低级别胶质瘤(LGG)相比，少突胶质细胞瘤有不同的自然史。因为这些肿瘤往往发生在儿童和年轻人中，它们会构成威胁。1级病变通常在手术切除后有良性病程，而2级胶质瘤则不可避免地进展，要么复发，要么去分化为较高级别的肿瘤。目前，对于低级别胶质瘤(LGG)有许多治疗选择(手术、放疗、化疗等)，只要可行，显微外科大体全切除术仍是首选治疗方法。其他选项包括活检和使用系列成像监测，手术切除，放疗-无论是新的或辅助的，化疗，和SRS治疗(作为一个独立或推量治疗的选择)。没有I级证据支持这些治疗模式，因为很难获得。其原因是病变进展相对缓慢，这将需要一个大的队列和长期的随访，出于医学和伦理方面的考虑，这在大多数情况下是困难的。在年轻人群中的优势以及最终预后不良提出了对需要更好的结果和治疗方式的令人担忧的问题。虽然最近生存率有所提高，5年存活率约为60%，10年生存率约为40%，但这可能是由于诊断较早，有较好的成像工具的出现。

虽然有一些小型研究证实GKRS治疗对LGGs的疗效，但是关于GKRS治疗大量LGG患者的长期疗效尚缺乏数据[表1]。对于毛细胞性星形细胞瘤，选择大体全切除手术治疗，GKRS的作用仅限于局灶性脑干胶质瘤、视神经通路下丘脑胶质瘤和在大脑脚部位的残留。GKRS治疗一般用于治疗重要功能区的肿瘤、残留的肿瘤或手术后迟发进展。Heppner等对在1989年至2003年间接受治疗的49例患者进行回顾性研究，中位随访期为63个月。中位临床无进展生存期为44个月，中位放射影像学无进展生存期为37个月。五年的放射影像学无进展生存率为37%，临床无进展生存率为41%。7例(14%)患者因肿瘤进展而死亡。14例(29%)患者放射影像学上完全缓解。4例(8%)出现并发症，并发症率极低。其中，两例患者无后遗症，一例患者因神经功能障碍和相关的放射影像学变化需要手术治疗，另一例患者因治疗而出现永久性的神经功能障碍。所有的肿瘤在治疗前都进行过活检或手术减压。大多数病例为2级胶质瘤和毛细胞瘤，两者预后无统计学差异。

Barcia等研究16例低级别胶质瘤放射外科治疗的效果。其中6例接受常规外分割放疗，另外6例肿瘤直径小于5 cm的患者接受立体定向放射外科(SRS)治疗。本研究中，8例肿瘤消失，5例肿瘤大小明显缩小或停止生长。遗憾的是，在这项研究中没有报道生存率。匹兹堡小组也报告了他们治疗毛细胞星形细胞瘤长期随访的经验。在实体-囊性肿瘤中，GKRS治疗提供了68%的长期肿瘤控制率，而以实体成分为主的肿瘤控制率为84%。与控制不良相关的因素有，患者人群年龄较大、囊性成分、先前分割放疗失败和弥漫性肿瘤。始终有良好结果的剂量范围是15Gy。治疗的时机是另一个重要的预后因素。与接受手术、放疗或化疗等早期治疗方式的残留病灶相比，接受GKRS治疗作为手术减压后残留肿瘤的早期治疗的病灶，有更好的肿瘤控制。脑干胶质瘤预后不佳，无进展生存期较短。这可能是继发于脑干附近较低的辐射剂量。有零星的病例报告毛细胞星形细胞瘤自发缩小,但几乎与视觉通路或发生在I级神经纤维瘤患者。复发2级少突神经胶质瘤患者中，肿瘤分级和靶区体积是长期生存的两个决定性参数。

这项研究证明，这种疗法的并发症发生率很低。然而，GKRS治疗可以将不强化的的肿瘤转变为摄取对比剂的肿瘤，这可能是由于辐射对血脑屏障（BBB）的影响。这可能发生在放射外科治疗的头12个月内。这可能会使肿瘤看起来已经去分化为恶性肿瘤，而这在当时时间框架内不太可能发生[图1]。其他报道的并发症是囊变恶化（cystic degeneration）。这证实了GKRS作为手术有效辅助治疗低级别胶质瘤(LGG)的作用。根据“欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)”评估低级别胶质瘤患者放射治疗效果的研究结果，还可以考虑标准分割放射治疗来延迟高危患者的进展时间。

目前的国家综合癌症网络(NCCN)指南通过使用大体肿瘤体积(GTV)磁共振成像（MRI）上的液体衰减反转恢复(FLAIR)和/或T2信号异常来定义术前和术后低级别胶质瘤（LGG)的体积。临床靶体积(CTV) (GTV + 1-2cm的边缘扩展)应以1.8 -2.0 Gy的分割接受45-54 Gy的照射。然而，NCCN指南并不提倡SRS在LGG管理中的作用。使用SRS的I期试验不支持其作为初始治疗模式的作用(指南可从www.nnc.org获得)。

表1:伽玛刀治疗毛细胞星形细胞瘤的疗效。

图1:(a-c)GKRS治疗的顶盖胶质瘤患者的轴位、矢状位和冠状位磁共振图像。(d-f) GKRS术后1年的随访图像显示早期低信号病变的增强，提示去分化为高级别病变或放射性坏死。

高级别胶质瘤（HGG）

WHO III级和IV级胶质瘤对神经外科医生和放射肿瘤科医生一样构成了重大挑战。尽管在药物和外科治疗方面取得了进展，但高级别胶质瘤（HGG）患者的预后仍然很差。尽管采取了最积极的尝试，手术切除仍不能得到治愈。积极的措施通常是保留给有良好的功能状态和年轻的年龄的患者，因为这些患者一般貌似有相对良好的预后。对于WHO III级和IV级胶质肿瘤，有多种治疗方案可供选择。作为治疗的第一道防线，进行显微外科减压术以寻求最大限度的细胞减少。手术以后通常接着行分割适形放疗与辅助化疗包括甲基苄肼（procarbazine），洛莫司汀（Lomustine），长春新碱(Vincristine ，PCV)方案或替莫唑胺（temozolomide）。手术切除的范围高度依赖于肿瘤的位置和早已存在的神经功能障碍。部分病灶在重要功能区患者仅接受活检术以得到病理诊断，指导进一步化疗及放疗。尽管积极治疗，胶质母细胞瘤的平均2年生存率仍为27.3%，中位总体生存期为14.6个月。

伽玛刀放射外科（GKRS）治疗高级别胶质瘤(HGG)

管理高级别胶质瘤（HGG）的目标不是根除肿瘤，而是在延长生存期和维持患者有可接受的生存质量(QoL)之间取得平衡。GKRS治疗被认为是一种辅助治疗方式，关于其疗效一直存在相当大的争议。然而，它作为胶质母细胞瘤（GBM）的唯一治疗还未得到评估，而大多数研究评估的是其作为辅助措施的作用。

第一批研究之一是Souhami和他的同事代表放射治疗肿瘤小组(RTOG)报告的研究。他们进行了一项多中心随机试验，研究在标准外照射放射治疗(EBRT)中加入SRS治疗(包括GKRS和LINAC(直线加速器)等基于放射外科的技术)治疗胶质母细胞瘤（GBM）。在本试验中，SRS治疗被用作GBM患者初始治疗的一部分，而不是作为抢救性治疗。研究人员随机分配203例幕上GBM患者接受术后SRS(处方剂量15-24 Gy)治疗，随后进行EBRT治疗和卡莫司汀治疗，或进行EBRT和卡莫司汀治疗，但不进行SRS治疗。他们观察到两组患者在主要生存终点方面没有差异:SRS组的平均生存期为13.5个月，而对照组的平均生存期为13.6个月。尽管生存率没有显著差异，但我们正在评估GKRS治疗的不同时间点，无论是在复发时或作为EBRT治疗后的推量治疗（boost）或如法炮制（or after the same）。

意外的是（serendipitously），Nwokedi和他的同事对在马里兰大学接受治疗的病人进行了为期6年的回顾性分析。由于医院治疗理念的转变，作者改变了在肿瘤复发时给予GKS治疗的做法，改为在EBRT完成后4周内给予预先安排的GKS推量治疗。这种实践上的改变使作者能够比较两种治疗模式，使用总体生存期作为疗效的衡量标准。他们观察到在EBRT后4周内接受GKRS治疗作为计划的推量治疗的患者组的平均生存期增加了近2倍(25个月相比13个月)。这种治疗方案与Souhami及其同事的治疗方案不同，后者在开始EBRT治疗前1周给予SRS治疗。

其他大多数人使用GKRS作为辅助措施。Loeffler等人在EBRT治疗后2 - 4周使用放射性外科治疗患者(处方剂量10 - 20Gy)，类似于Nwokedi和他的同事提供的治疗。他们还观察到这些患者的中位总体生存期为26个月。Kondziolka等人将GKS治疗的GBM患者与历史对照组进行比较。在该系列中，患者一般在初次诊断后5 - 8个月(以及其他治疗完成后，包括EBRT和化疗)或复发时接受GKRS治疗。作为初始治疗方案的一部分，接受GKRS(平均处方剂量15.2戈瑞)治疗的患者的中位生存期为20个月，而对照组的中位生存期为11.2个月。他们还报告了这些患者在接受GKRS治疗后30个月的中位生存期，这些患者在肿瘤恶化时接受了GKRS治疗。GKRS治疗尤其有利于Karnofsky 一般表现表现量表（performance scale ，KPS)评分至少为90分的患者和接受辅助化疗的患者[表2]。

然而,GKRS治疗用于胶质母细胞瘤的治疗是违反直觉的（counterintuitive）,前者是一种集中辐射形式,而后者是弥漫性病变的定义。如上述研究所示，对于有复发或手术后的小的残留病灶的情况，给予治疗可能仍有疗效。

NCCN在术前和术后MRI成像中，使用增强T1和FLAIR/T2图像定义大体肿瘤体积（GTV）中的高级别胶质瘤（HGG）。考虑到亚诊断肿瘤浸润，III级的GTV被扩大1-2cm (CTV临床靶体积)， IV级胶质瘤扩大2-2.5 cm (CTV)。然而，SRS治疗并没有在NCCN指南中被单独提到。需要强调的是，指南在决定各种治疗模式时也缺乏明确的证据，没有随机对照试验来明确定义它们(指南可在www.nccn.org上获得)。

表2:伽玛刀放射外科治疗多形性胶质母细胞瘤的疗效(GKRS，伽玛刀放射外科治疗)

复发胶质瘤

目前，治疗复发性胶质瘤的方法包括化疗、再放射治疗、手术、放射外科治疗、抗血管生成治疗、基因治疗或皮质类固醇姑息治疗。治疗的目的是避免医源性神经毒性的后遗症，同时保持合理的生存质量（QoL）。患者的预后已被证明依赖于KPS、年龄和肿瘤组织学。许多复发的高级别胶质瘤（HGG）患者采用以贝伐珠单抗、替莫唑胺、伊立替康（irinotecan）、马立马司他（marimastat）、卡莫司汀和亚硝基脲（nitrosoureas）为形式的全身化疗作为一种抢救性治疗方法，进行治疗。标准外照射放射治疗(EBRT)的优点是可以将肿瘤细胞快速靶向分裂到大脑的各个区域，同时减少对健康脑组织的损伤。尽管标准放射治疗的有效性已经在一些已发表的系列研究中被报道过，多次被辐射照射的患者处于与放射相关的毒副作用和坏死的危险中。

RTOG指导了一项多中心随机III期试验，分析在标准EBRT中加入SRS治疗胶质母细胞瘤。在这项试验中，SRS治疗被用作初始治疗的一部分，而不是作为一种抢救性治疗。共有203例幕上胶质母细胞瘤患者被随机分为两组，一组术后接受SRS治疗，然后接受EBRT和卡莫司汀，另一组术后接受EBRT和卡莫司汀，但不接受SRS治疗。他们观察到两组患者在13.5个月左右的主要生存终点方面没有统计学上的显著差异。有一些综述显示了令人鼓舞的结果，在针对特定患者的复发情况下延长生存期。Elliott等人用HGG照射26例患者，这些患者在肿瘤复发后曾接受过手术切除、EBRT和GKRS治疗。该队列随后对间变性星形细胞瘤（anaplastic astrocytoma）、间变性混合性少突星形细胞瘤（anaplastic mixed oligoastrocytoma）和胶质母细胞(GBM)患者行12个月的随访，精算生存率分别为80%、20%和37%进。在治疗后平均4个月，18例患者(75%)发现远处肿瘤进展。这部分患者的局部肿瘤控制率很高，只有9例患者(37.5%)在治疗后5.8个月出现局部失效。 Hsieh等人在西北纪念医院（Northwestern Memorial Hospita）对51例GBM患者的研究中，在肿瘤进展时使用GKRS进行治疗，并报道了整个患者队列的中位生存期为14.3个月。该组患者的12个月、24个月和36个月生存率分别为68%、30%和24%。与其他类似系列研究一样，KPS>90和辅助化疗的使用是延长生存期的重要预后指标。 Pouratian等人回顾性评估了48例GBM患者在标准放疗后给予GKRS治疗的结果。48例患者中，22例作为初始治疗方案的一部分，26例在肿瘤进展时接受治疗。研究表明，在肿瘤进展期接受GKRS治疗的患者有较长的生存期(P <0.003)比接受GKRS作为初始治疗方案的一部分的患者高。此外，在多变量分析中，他们发现在递归分区分析3级的患者中，GKRS时未使用类固醇的患者，以及肿瘤切除范围较广的患者比该队列中的其他患者生存期会更长。

因此，GKRS对于复发性HGG是安全有效的。GKRS为患者提供了高的局部肿瘤控制率和肿瘤复发后13至26个月的中位生存期。目前，局部复发或重要功能区有限的生长证明GKRS治疗后接着化疗是合理的。然而，由于分割GKRS治疗有可能限制治疗相关的并发症发生率，因此还需要进行临床研究以分析其疗效和与放射相关的毒副作用。

儿童胶质瘤

在2016年WHO组织分类中,弥漫性中线胶质瘤被引入，而儿童胶质瘤的生存造成了严峻的影响。在80%的弥漫性桥脑胶质瘤中发现组蛋白H3 K27M突变。这些位于其他出现在丘脑、小脑或脊髓的中线高级别胶质瘤（HGGs）。这是在人类癌症中发现的第一个组蛋白突变。大约75%的组蛋白H3突变发生在H3F3A中，编码H3.3亚型，20%的突变发生在HIST1H3B中，或很少发生HIST1H3A/C中，编码H3.1。这些变异一致预后不良。此外，尽管影像学表现为完全切除，但仍可能发生复发，尤其是在非毛细胞性病变的情况下。然而，已经有人尝试用GKRS治疗儿童胶质瘤。

Grabb等(1996)报道25例以毛细胞胶质瘤为主要组织学类型的患者，平均年龄8.5岁。这些患者的平均边缘剂量为15.2Gy(11-20Gy)，平均随访22个月。研究人员发现，毛细胞瘤和II级胶质瘤的存活率为100%，III级胶质瘤存活率为80%，GBM病例存活率为50%。Boethius等(2002)也报道了19例患者，平均年龄10.6岁，唯一的组织学病理诊断为毛细胞胶质瘤[表3]。平均边缘剂量为11.3 Gy (9-20Gy)，平均随访5.9 Gy。研究人员发现，一名患者因放射性坏死需要再次手术，另一名患者的症状性囊肿需要减压，其存活率为100%，不良放射反应为26%。Weintraub等2012年研究24例，平均年龄11岁，组织学亚群混杂。这些患者的平均边缘剂量为15Gy(4-20戈瑞)，平均随访时间为5.9年。研究显示96%的患者存活，12.5%的患者需要再次切除，肿瘤体积越大，预后越好。

虽然手术切除仍是儿童神经胶质瘤治疗的基石,许多病变位于关键区域,如脑干、丘脑、基底核,下丘脑,无法切除的或重要功能的皮层,没有相当大的致死致残率的风险。此外，在某些儿童胶质瘤病例中，可能会在大脑深处复发或出现相当大的神经系统障碍。儿科病例值得特别关注。分割放射治疗一般只适用于10岁以上的儿童，因为在较年轻的病人中，分割放射治疗有显著的认知不良反应。许多化疗方案通常用于年龄较小的儿童，以延迟放疗时机及其相关的不良认知效应。GKRS放射外科比化疗和分割放疗都有好处。除了它，它仍然是舒适的在一天内完成的程序。GKRS治疗似乎与增加的无进展生存率和肿瘤完全反应，当配合化疗或分割放疗。虽然未被量化，但GKRS治疗降低了继发恶性肿瘤的风险。

表3:伽玛刀治疗儿童颅内胶质瘤的疗效。

胶质瘤和转移

据推测，虽然GKRS在治疗转移瘤方面很受欢迎，但在治疗胶质瘤方面却不是很受欢迎，尽管两者的预后都很差。在一项分析GKRS治疗转移瘤和胶质瘤的影响的研究中发现，在转移性肿瘤中，87%的患者在接受放射治疗后肿瘤迅速消退，而在胶质瘤中，放射治疗有效地抑制部分小的、局限的、浸润性较弱的肿瘤患者的肿瘤生长。限制因素之一可能是GKRS治疗对于大的原发恶性脑瘤的治疗体积受到限制，但在脑转移瘤的治疗中通常不是这样。脑转移瘤是GKRS治疗的理想靶体，因为与原发性恶性脑瘤不同，转移瘤通常是球形的、小的、与周围正常脑组织界限清楚的。胶质母细胞瘤具有高度浸润性的边缘，因此，对于这些病例，还没有预先提倡有针对性的治疗。相反，低级别胶质瘤（LGG）中复发或定义的边缘可能更适合接受GKRS治疗。随着影像学和术中MRI神经导航技术的进步，手术减压似乎是更好的选择。当我们考虑到减压可以立即减少水肿病灶的肿瘤体积，从而能迅速缓解症状时，尤其如此。

治疗前后的影像

当GKRS的临床适应证已经被确定，患者成为合适的治疗对象时，肿瘤轮廓勾画成为唯一的影像学因素，这决定了其对治疗的良好反应。因此，利用现有的最佳成像方式来实现这一目的变得十分重要。MRI是目前评估胶质瘤的首选方法。目前对肿瘤的分割采用T1加权(T1W1)、T2加权(T2W1)和FLAIR加权的标准序列，GKRS治疗选择增强部分[图2]。然而，众所周知，低级别胶质瘤是典型的非增强性病变，而级别较高的病变具有扩展的边界，远远超出其增强大的边界[图1]。因此，利用这些序列来精确定义肿瘤边界变得困难[图3]。所以，大多数医生会在所见强化部分以外额外留出1 - 2厘米的边缘扩展，以包括整个病灶。随着磁共振成像、波谱学和灌注成像领域的发展，人们发现了在划定这一边界方面的作用。MR波谱学以胆碱(Cho)升高和n -乙酰天冬氨酸(NAA)降低以及肌酐(Cr)水平的形式详细描述了肿瘤的生化特征。这些变化可以从Cho/NAA和Cho/Cr比值的变化中得到。同时读取结构和波谱参数，可以提高病灶定位的精度。灌注成像中的动态磁化率对比成像（dynamic susceptibility contrast imaging）或动态对比成像（dynamic contrast imaging）有助于确定与肿瘤相关的血管增多。灌注参数也可能有助于区分肿瘤复发与手术/放疗诱发的脑实质改变，进一步有助于提高肿瘤描述和勾画的准确性。这些变量也有助于此类患者的随访。虽然没有标准的指南，但每个病人都应该遵循每三个月一次，持续一年，接下来的三年是每六个月一次，之后的五年是每年一次检查覆盖整个病变的伴或不伴钆剂给药的3D T1和T2图像。

图2:左侧额部复发高级别胶质瘤的伽玛刀治疗方案，边缘剂量21 Gy。

图3:轴位T2加权(a), 钆剂增强 T1加权图像(b)周围高灌注动态磁敏感对比成像显示边缘强化中央坏死的高级别胶质瘤(c)。请注意,代谢映射显示波谱的胆碱升高(d),呈现实质性增强区域是有丝分裂区域，应该被包括在GKRS治疗定义的靶区。

结论

在原发性或复发的神经胶质瘤治疗方面，成人或儿童患者仍然面临挑战。我们已经从GKRS治疗的角度讨论了治疗的决定，以及其在这个高度恶性病变的子集中的新的作用。遗憾的是，对于不能完全或部分切除，而不会给病人带来重大风险的病变，没有一种方式可以控制所有的肿瘤。越来越多的证据表明，GKRS能够在保留神经系统状态的同时，合理地控制这些患者残留或复发的胶质瘤。不良预后与治疗时较大的肿瘤体积和较差的KPS或年龄有关。对于一部分患者，GKRS提供刀一样的准确性和有最小的并发症发生率的结果。需要更多的随机对照试验和更好的分层，以使在这个问题上有更多的光明。