《World Neurosurgery》杂志 2024年9月26日在线发表希腊University of Ioannina的Timoleon Siempis , Spyridon Voulgaris , George A Alexiou 等撰写的《伽玛刀放射外科治疗颈静脉孔神经鞘瘤。系统综述和荟萃分析。Gamma-knife radiosurgery for jugular foramen schwannomas. A systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1016/j.wnsx.2024.100411. ）。
简介
颈静脉孔神经鞘瘤（JFS）传统上采用手术切除治疗，术后并发症发病率高。立体定向放射外科作为潜在的微创替代显微手术已被研究。本研究的目的是对现有文献进行系统综述和荟萃分析，这些文献与放射外科治疗JFS病例的结果有关。
绝大多数颅内神经鞘瘤起源于第八颅神经，起源于其他颅神经的神经鞘瘤极为罕见。颈静脉孔神经鞘瘤（JFS）占所有颅内神经鞘瘤的2.9%-4%，是第三常见的良性脑肿瘤这些肿瘤可能起源于颈静脉孔的任何神经，包括舌咽神经、迷走神经或副神经，但通常只能在术中确定病变的绝对来源。JFS通常在患者逐渐发展为后组颅神经（CN）障碍后才被诊断出来。迄今为止，手术切除一直是JFS患者的一线治疗方法。考虑到JFS的解剖特点和与周围神经血管结构的密切关系，手术切除经常与术后新的神经功能障碍的发展相关。尽管颅底手术技术最近取得了进展，但完全切除无任何相关神经系统并发症的JFS仍然是一个挑战。
立体定向放射外科（SRS）对于前庭神经鞘瘤（VS）具有良好的肿瘤控制率和功能预后，但鉴于非前庭神经鞘瘤的罕见性，其治疗JFS的有效性尚未确定。最近，一些研究表明，SRS作为显微外科手术切除的有效替代治疗方式的潜力，特别是对于中小型JFS或作为残余或复发病变的辅助治疗。经证实，经SRS治疗非前庭神经鞘瘤后，大多数病例的颅神经功能得以保留。使用SRS的肿瘤控制率在前庭神经鞘瘤和非前庭神经鞘瘤之间相似，这表明前庭神经鞘瘤和非前庭神经鞘瘤对辐射有相似的生物学反应。此外，非前庭神经鞘瘤切除术可能具有挑战性，导致显著的颅神经发病率，通常报道在30% - 93%的患者中有术后颅神经恶化率。
本文的目的是通过对JFS治疗这一新趋势的系统回顾，对现有文献进行概述。据我们所知，这是第一个概述GKRS治疗JFS的结果和并发症的研究。
方法：
查阅截至2023年3月28日的文献。所有观察放射外科治疗JFS结果的研究都被纳入。未明确区分肿瘤类型的非前庭神经鞘瘤被排除。采用推荐、评估、发展和评价分级（GRADE）量表评估偏倚风险。
检索策略
根据PRISMA的指南和建议，两位独立的审稿人（TS和GA）使用PubMed、Embase和Cochrane数据库进行了系统的检索，直到2023年3月28日使用了以下医学主题标题（MeSH）和文本：“伽玛刀”或“立体定向放射外科”和“颈静脉孔神经鞘瘤”或“非前庭神经鞘瘤”。还对所有相关研究的参考文献列表进行了人工复核，以确定在最初的电子检索过程中可能遗漏的其他符合条件的研究。
纳入和排除标准
纳入符合以下标准的研究：(1)纳入诊断为JFS的患者；(2)使用GKRS作为主要治疗方式；(3)至少6个月的随访。
排除标准如下：(1)患者队列不足（患者人数<8人）；(2)任何非英语研究或涉及非人类受试者的文章；(3)会议摘要。为了进一步减少异质性，我们排除了使用基于直线加速器的立体定向放射外科（LINAC）作为主要治疗方式的文章。
在删除重复出版物后，两位审稿人（TS和GA）独立评估了标题和摘要相关性。如果出版物被任何审稿人选中，则需要对全文进行进一步审查。任何争端都是通过协商一致解决的。
GKRS后的肿瘤控制被定义为随访影像中肿瘤大小“稳定”或“减小”。放射副反应定义为与肿瘤生长无直接关系的新CN障碍。
我们研究的主要结果是肿瘤控制率、GKRS后新发颅神经障碍率和无进展生存率（PFS）。肿瘤控制率定义为肿瘤稳定或肿瘤退缩。采用推荐、评估、发展和评价分级（GRADE）工作组系统评估发表偏倚考虑的潜在偏倚风险包括选择偏倚、表现偏倚、检测偏倚（结果评估的盲化）、损耗偏倚（不完整的结果数据）和报告偏倚（明确的纳入和排除标准）。低偏倚研究是指效应大且无明显偏倚的前瞻性研究或回顾性研究。
统计分析
加权汇总率采用荟萃分析模型确定。对荟萃分析进行异质性检验。OpenMeta分析师（医疗保健研究和质量机构）和Rev-man（审查管理器5.4版）。采用Cochrane Collaboration， 2020)进行统计分析9，采用随机效应分析计算汇总估计值。每项研究的结果都以95%置信区间（CI）的二元比例表示。
结果：
8项研究共375例患者符合纳入和排除标准，纳入分析。加权平均随访54.07个月（95% CI 46.8-61.3）后，合并总体肿瘤控制率为93.2% （95% CI 89.8-96.6）。只有4项研究报告了患者的生存率，5年和10年的生存率分别为87% - 97%和76.9- 93.8%。GKRS后放射外科治疗引起的颅神经障碍发生率为3.6% （95%CI 1.7, 5.5%）。
文献检索
最初的检索确定了141项研究。在人工检索纳入研究的参考文献后，确定了另外两项研究。在排除重复和仔细筛选后，根据题目和摘要检索50篇研究进行全文分析。排除12项研究，详细分析原因见表1。最终选择符合纳入和排除标准的8项研究进行分析（图1）。
表1。有理由排除的研究。
图1.纳入研究的流程图。
偏倚风险
表2提供了一份详细的表格，说明GRADE评估的理由。基于GRADE评估，5项研究的表现偏倚较低，1项研究的表现偏倚不明确。三项研究的检测偏倚较低且不明确。在大多数纳入的研究中，损耗偏倚较低检测偏倚仅在两项研究中较高，在4项研究中不明确。有5项研究报告偏倚较低研究中还报告了其他偏倚来源，主要是小样本和回顾性设计。
表2。纳入研究的偏倚判断风险评估。
结果
8项研究纳入了375例接受GKRS治疗JFS的患者。平均边缘剂量为12- 15Gy。51.6%的病例（95% CI 46.5% ~ 56.7%）在GKRS术前做过显微切除。肿瘤体积仅在5项研究中报道，范围为2.9至5.7 cm3。A型（根据Pellet等人的分类）是最常见的肿瘤类型，其频率从24%到76%不等（表3）。
表3。患者的人口统计学，肿瘤类型分类和GKRS治疗后的结果。
经过54.07个月的加权平均随访（95% CI 46.8-61, I2 = 42.54），合并总体肿瘤控制率为93.2% （95% CI 89.8-96.6）。绝大多数接受GKRS治疗的JFS患者存在一定程度的神经损害。我们观察了直接归因于辐射效应的新CN缺陷，并且在最后的随访中很明显。新CN缺损的随机效应合并率为3.6% （95%CI 1.7, 5.5%, I2 = 0.974）。恢复的短暂性神经功能缺损未被考虑在内。只有4项研究报告了患者的生存率，5年和10年的生存率分别为87% - 97%和76.9 - 93.8%。在GKRS后的额外治疗方面，345例患者中只有18例需要进一步治疗，其中7例患者进行了显微手术切除，11例患者再次进行了GKRS手术（表3）。
讨论：
在过去的二十年中，GKRS已成为JFS微切除术的一种可能的替代治疗选择。鉴于这种疾病的罕见性，已发表的关于GKRS疗效和安全性的报告仅基于少数患者的研究。据我们所知，这是第一个评估GKRS治疗JFS患者大队列结果的综述。根据我们的结果，平均随访54个月，肿瘤控制率为93.2%。这一数据与前庭神经鞘瘤相当，在荷兰的一项大型研究中，放射外科后的肿瘤控制率为96.2%。
另一种治疗方法是显微手术切除JFS。在最近的研究中，大体全切除率相对较高，范围在31%到100%之间（平均90%，平均71.7%）。手术相关的主要缺点是术后颅神经功能障碍较低。这可能对生活质量产生重大影响，经常导致气道受损和吞咽困难。虽然一些患者术后立即出现CN障碍，但大多数患者（14例患者中有9例）的IX-X神经功能障碍与术后立即相比有所改善。Sedney等建议采用一种侵袭性较小的技术切除肿瘤，并发现其并发症发生率较低，但复发率较高。在一项观察JFS手术切除后长期预后的研究中，15例患者中有9例在术后6-89个月（平均31.2个月）观察到肿瘤再生长。手术切除的主要好处是它仍然是脑干压迫大肿瘤的首选治疗方法。在我们的研究中，术前肿瘤体积从2.9到5.7 cm3不等。这明显低于手术切除的一系列JFS患者的7.08 cm3。在我们的患者队列中，345例患者中只有18例需要以手术或重复GKRS的形式进行额外治疗。
虽然GKRS被认为是一种相对安全的手术，但文献中已经报道了辐射引起的副反应。在我们的研究中，与肿瘤进展无关的合并并发症发生率计算为3.6% （95%CI 1.7, 5.5%）。极少数情况下，患者会出现更严重的并发症。例如，Kawashima等人描述了一例因JFS接受GKRS治疗后出现与听力损失和头痛相关的肿瘤内出血的病例。Shinya等探讨了辐射剂量与GKRS治疗后不良事件发生率之间的关系。作者发现，处方剂量>12 Gy与CN损伤风险增加显著相关(优势比[OR]， 7.79；95%置信区间[CI]， 3.1-19.5；P < 0.001)。Kim等表明，16例早期不良事件患者中有13例在短时间静脉注射或口服皮质类固醇后恢复，平均缓解时间为6个月。
在我们的研究中，5年和10年的PFS分别为87% - 97%和76.9 - 93.8%，相对较高。Kano等认为哑铃肿瘤的PFS更差，因为它们的体积更大，治疗时的边缘剂量较低。他们还发现，哑铃形状的肿瘤与更高的症状恶化率显著相关。非哑铃形肿瘤在早期被识别，这有助于更早和更成功的SRS干预。他们还发现5年PFS与术前肿瘤大小之间存在统计学意义上的相关性，估计切除面积≥6 cm3。
LINAC是另一种用于治疗非前庭神经鞘瘤的放射外科方式。文献中很少有关于使用LINAC管理JFS的报道。Kimball等对16例接受LINAC治疗的JFS患者进行了回顾性分析。1年和5年局部肿瘤控制率分别为100%和86%。在治疗后不良事件方面，仅有1例报告出现持续麻木，并持续到放射外科治疗后4年。Mabanta等观察了18例非前庭神经鞘瘤患者，其中9例被诊断为JFS并接受了LINAC治疗。这项研究只提供了非前庭神经鞘瘤的总体结果，而没有主要关注JFS。平均随访32个月，所有患者均存活且无疾病进展。
Zoo等人最近的一项研究表明，与单次立体定向放射外科相比，大分割立体定向放疗（HSRT）可以更好地保存正常结构。在74例接受HSRT治疗的10年JFS患者中，5年无进展生存率特别高，达到93.2%。有趣的是，在73名已有颅神经病变的患者中，只有14名患者出现症状恶化。
局限性
本研究的主要局限性与纳入分析的观察性研究有关，这些研究主要基于小队列患者。此外，本荟萃分析中的大多数研究都是回顾性的。缺乏临床试验引入了显著的偏倚风险。这是PFS仅在少数研究中被评估的主要原因之一。因此，研究之间的随访时间不一致，一些患者的随访时间少于12个月，因此难以确定治疗效果与颅底肿瘤（如JFS）的自然病史。纳入研究的方法也存在一些缺陷，这些缺陷导致了结果的异质性，包括不同的随访时间和不同的肿瘤控制定义。没有一项纳入的研究确定了肿瘤体积增加的一组截止值，而该截止值表明放射影像学上的术后肿瘤进展或退缩。
结论：
根据我们的研究结果，放射外科治疗JFS具有良好的临床效果，长期肿瘤控制率高，并发症发生率低。
总之，报告的数据表明，接受GKRS治疗的JFS患者具有良好的肿瘤控制率和PFS。考虑到SRS治疗后神经系统恶化的风险较低，GKRS是小到中型JFS手术切除的合理选择。未来对其他放射外科方式（如LINAC和HSRT）的研究将进一步帮助我们了解JFS的微创治疗方案。
