猫非再生性贫血-诊断与治疗相关建议

非再生性贫血的常见病因

感染性疾病

FeLV和FIV是最常见的猫非再生性贫血的感染性疾病。一些感染性疾病有区域特异性，所以熟知当地常见疾病以及了解动物的旅居史很重要。

铁缺乏

铁缺乏通常与猫的慢性失血有关（胃肠道、由于严重的跳蚤感染导致的寄生虫、或者一些慢性血尿的病例）。随着骨髓对持续丢失的补充，铁的储存量也会逐渐耗尽，导致渐进性非再生性贫血。在许多物种，缺铁性贫血会出现小红细胞低色素性血症。

    要区分缺铁性贫血与炎性贫血比较困难，在某些病例中，这两种情况会同时出现。在猫，因为常规评估小红细胞症的MCV和MCHC、以及低染性对铁缺乏并不敏感，而网织红细胞参数（RETIC-HGB）是更能反应铁水平的指标。对于猫，网织红细胞血红蛋白量减少（CH_R＜0.88fmol)提示铁缺乏的敏感性为93.8%、特异性为76.9%；然而，网织红细胞血红蛋白并不是一律有用。

铁参数的测量可以进一步鉴别缺铁性贫血与炎性贫血，尽管鉴别仍有些困难。血清铁水平在这两种情况下都会降低。铁蛋白是组织中铁的可溶性储存形式，通常在缺铁性贫血时下降，在炎性贫血时升高。转铁蛋白是血液中结合与转运铁的主要蛋白质，可间接测量总铁结合能力（TIBC），在缺铁时，TIBC水平通常为正常或升高，并发炎症时TIBC水平可能下降，医生解释起来比较困难。铁饱和度（血清铁/TIBC）＜20%可提示铁缺乏。虽然检测铁可能会对分析疾病提供帮助，但这些结果可能并不会改变治疗建议。

骨髓疾病（骨髓活检能帮助区分，但临床很少接受活检，因此了解每个疾病的血常规血涂片变化、以及排除感染源非常重要）

多重原发性（髓内）和继发性（髓外）骨髓疾病导致无效的红细胞生成，形成非再生性贫血。这些疾病包括：PRCA（纯红细胞再生障碍）、NRIMHA（非再生性免疫介导性溶血性贫血）、AA（再生障碍性贫血）/全血细胞减少症、原发性和继发性MDSs（骨髓增生异常综合征）、骨髓纤维化、原发和继发的骨髓痨。骨髓疾病作为一类常见的引起猫非再生性贫血的病因，个体特异性诊断在猫中并不常见。骨髓抽吸和细胞学和/或骨髓活检进行区分出这些骨髓疾病。

PRCA,、NRIMHA和AA通常会在临床上呈现出相似的表现：一只没有明显失血、极度贫血的猫，常需要紧急输血。每一种都可能是特发性/免疫介导或潜在原因触发的，例如FeLV感染。这三种的非再生性贫血病因需通过全血细胞计数（CBC）、骨髓细胞学和组织病理学进行鉴别诊断。在年轻的猫中，PRCA和NRIMHA可能会使外周血的淋巴细胞数量增多，骨髓样本出现淋巴细胞聚集，但AA不会出现这些情况。最近有一个协会将IMHA与胰腺炎联系在了一起。

✜ PRCA  PRCA患猫的CBC特征是无其他血细胞减少、正常细胞性、正色素性、非再生性贫血。骨髓细胞学和活检显示红细胞前体减少甚至缺失。

✜ NRIMHA  NRIMHA患猫的CBC特征是正常细胞性或大细胞性贫血，常伴随中性粒细胞减少或血小板减少症。大红细胞症是不真实的，主要由凝集导致，因为NRIMHA缺乏网织红细胞（典型的大红细胞症的病因）。除了缺乏网织红细胞，猫被诊断为NRIMHA应至少具有以下实验室检查结果之一：用盐水洗涤过的红细胞持续凝集、直接抗球蛋白试验阳性或在新鲜血涂片中存在影细胞。诊断为NRIMHA的患猫的骨髓细胞学检查显示明显地红系增生、低髓系：红系比。在红细胞成熟的某个阶段出现成熟阻滞（例如，有核红细胞相对于红细胞比例降低）。有时可见噬红细胞增多症。NRIMHA的患猫骨髓常见异常增生、纤维化、坏死和炎症，这些异常都会导致非再生性贫血。

非再生性贫血的较不常见的病因包括:脂肪肝、VB12缺乏、中毒和某些传染病（见首页表格）。而猫在对抗许多药物的血液学副作用方面会比犬更强，但某些药物可能与猫的非再生性贫血相关（见首页表格）。有些通常被认为是再生性贫血可表现为非再生性贫血。病患的临床背景下，适当的考虑这些差异（表1）。

✜ AA  尽管一些作者将两系血细胞减少症添加到定义中，但诊断为AA的患猫其CBC通常表现为全血细胞减少症。骨髓细胞学和活检显示正常造血组织明显减少或缺乏，被脂肪取代。

✜ MDS 诊断为MDS的猫其CBC显示两系或全血细胞减少，无效造血的结果。常见大红细胞症。这些猫的骨髓样本是正常细胞到细胞增生，原始细胞计数低于有核细胞的30%。原始细胞可以是原始红细胞或原始粒细胞。发育不良可在三种细胞系中看到：红细胞系、白细胞系和血小板。因为急性骨髓性白血病通常会发生，所以MDS被认为是一种白血病前期状态。FeLV在患有MDS的猫中很常见。继发性MDS常见于化疗或放疗。

✜ 继发性骨髓发育不良  诊断为继发性骨髓发育不良的患猫其CBC表现为无大细胞增生的非再生性贫血。骨髓样本的细胞数量正常至增多，一般红系细胞发育不良最显著。母细胞数量不会增加。与继发性骨髓发育不良相关的潜在疾病，包括免疫介导性溶血性疾病、肾小球肾炎和FIP。继发性骨髓发育不良在猫上非常罕见。

✜骨髓纤维化 猫罕见诊断为骨髓纤维化，其CBC和骨髓样本可能反映了潜在的病因，包括MDS、急性髓性白血病、NRIMHA 和 PRCA；然而，这些变化往往是非常严重的，无法确定潜在病因。骨髓纤维化的确认需要组织病理学和特殊染色来确定存在过量的网状蛋白纤维化，这在正常猫的骨髓是不存在的。

✜骨髓痨 正常骨髓空间被异常细胞浸润和取代导致非再生性贫血。在原发性骨髓痨疾病中，浸润的细胞起源于骨髓。在继发性骨髓痨疾病中，肿瘤细胞起源于髓外的肿瘤。诊断为原发或继发性骨髓痨的患猫其CBC预期相似，伴不同的血细胞减少。在极少数情况下，可以在CBC发现肿瘤细胞。骨髓细胞学或组织病理学显示肿瘤造血细胞浸润。

治疗选择 

确定非再生性贫血的潜在原因对治疗计划十分重要。治疗非再生性贫血包括支持治疗，例如通过输红细胞或ESAs来改善血液的携氧能力。特异性治疗应针对潜在病因，本文不涉及所有的治疗方法。

支持治疗

输血

无论任何病因引起的非再生性贫血，输红细胞都可快速改善携氧能力。大约有1/3输红细胞的猫用于非再生性贫血；这可能反映了慢性肾病在猫有着较高的发病率有关。所有猫在第一次输血前都应该测AB血型，后续输血进行交叉配血。建议第一次输血的猫也进行交叉配血，但对于安全输血来说这可能不是必需的。

红细胞生成刺激剂（大家常说的促红素目前建议只用于慢性肾病引起的贫血）

在猫上，ESAs常用于治疗慢性肾病继发的非再生性贫血，并且反应良好。文献中很少提到ESAs用于猫其他原发性髓质原因导致的非再生性贫血，对其效用没有明确的共识。

据报道，ESAa用于AA、FIV和FIP引起的非再生性贫血，其HCT有升高。FIV患猫的病毒载量未见增加。在人类，ESAs被广泛应用于临床，是MDSs继发贫血的最常用治疗方案，尽管它没有被美国食品和药物管理局批准用于这种特定用途。在一个案例系列中，2/4接受ESAs治疗的PRCA患猫，未见明显临床获益；然而，因为这些猫也在服用免疫抑制药物，所以对反应的解释受到阻碍或者缺乏解释，其治疗和反应的持续时间也没有报道。在FeLV继发PRCA或一些原发性PRCA的猫中使用ESAs预期不会获益，因为内源性促红细胞生成素的水平已经升高。PRCA病例中，有必要在使用ESAs之前检测促红细胞生成素的水平。

市场上有很多重组人ESA产品，包括α-Epo、β-Epo和α-Dpo。人促红细胞生成素与猫促红细胞生成素有高度同源性（＞80%），允许重组人产物与猫的促红细胞生成素受体结合并相互作用。DPO相比EPO具有高糖基化，循环半衰期是EPO的3倍，并且平均清除率降低70%（ml/kg/h）以上。两种产品都可能与继发性PRCA有关，治疗初始反应之后的会产生抗EPO抗体形成一种难治性贫血。有文献表明使用DPO的患猫中有8%会产生抗体，使用EPO的患猫中25-45%会产生抗体。随着治疗结束，贫血在几个月内消退，同时抗体水平也随之降低；然而，这期间输血可能是有必要的。随着EPO的治疗时间持续，发生PRCA的风险增加。重组猫EPO曾被评估会诱导中和抗体，导致30%患猫出现红细胞再生障碍，因而不再生产。选择使用哪一种药物产品要根据多种因素决定（见表）。

这些药物的副作用除了PRCA，还包括高血压、癫痫和铁缺乏。建议同时每月进行肠外补铁。尤其是EPO，也可能发生其他不良反应，如注射部位出现局部反应（可能预测抗体的产生）、发热、关节痛和短暂性皮肤或皮肤黏膜反应。

特异性治疗

靶向治疗来控制血液丢失

如果怀疑慢性失血导致的缺铁性贫血，治疗需要控制出血并防止进一步丢失。治疗方案因基础疾病和出血源头不同而异。这些治疗包括针对溃疡的胃肠道保护剂、清除体外寄生虫和净化跳蚤污染的环境、使用慢性肠道寄生虫的驱虫药。

铁的补充 

正在接受ESAs治疗或铁缺乏的猫需要补充铁。肠外铁补充剂更容易被吸收，尤其是继发于吸收障碍导致的铁缺乏。肠外铁补充剂包括右旋糖酐铁、葡萄糖亚铁和蔗糖铁。右旋糖酐铁是兽医最常见的选择。猫的推荐剂量为10mg/kg，每3-4周一次。为尽量降低静脉注射右旋糖酐铁引起过敏反应的风险，建议通过肌肉注射。注射后铁通过淋巴系统缓慢吸收，约60%在3天内被吸收，1-3周后接近90%能被吸收。

口服铁剂是最便宜的补充铁的形式，同时也是最安全的。硫酸亚铁是最常见的口服补充剂，各文献关于其使用剂量有所不同。推荐剂量50-100mg/猫/天 po，其中铁元素总量在8.8-25mg。通常副作用轻微，但可能出现胃肠不适。与食物或钙同时给药可能会减少吸收；使胃内pH升高的药物也会影响吸收。口服铁补充剂会使某些抗生素的吸收减少，例如氟喹诺酮类和四环素类，建议间隔使用。其他口服铁补充剂包括葡萄糖亚铁，剂量为16.25mg/kg/天；富马酸亚铁剂量为2-4mg/kg/天。

维生素B12的补充

低钴胺素血症引起的贫血需要补充维生素B12。与铁一样，继发于吸收不良的低钴胺素血症首选肠外补充剂。患有炎性肠病的猫，其血清钴胺素的半衰期从12.75天缩短到5天，提示至少最初每周需要给药一次。肠外给与氰钴胺素（维生素b12）作为钴胺素补充。给药方案各不相同，最近建议是每周一次250μg SC，持续6周，30天后额外再给一次；再最后一次注射后30天再评估血清钴胺素。有数据支持通过每周注射可将钴胺素水平提高至超过正常水平。然而，最近有文章表明，在完成了每周皮下注射一次250μg ，共6周的疗程后，95%患有低钴胺素和肠病的猫在疗程结束后4周血清钴胺素水平显著下降，并在10周时55%的猫钴胺素水平再次处于低于参考区间的水平。鉴于最近的数据，可能需要长期间歇性进行的肠外补充以维持血清钴胺素水平在正常区间。需要进一步研究确定合适的给药方案。对于那些使用氰钴胺素不能使血清钴胺素升高的患猫，可以换羟钴胺素（长效维生素B12）以相同的剂量与频率给药。

数据显示口服氰钴胺素也可以使低钴胺素血症患猫的血清钴胺素水平达到超常水平。推荐剂量为250μg PO q24h，连续给药补充。在猫，尚无做逐渐减量方案的评估。口服补充剂与肠外补充剂的疗效对比评估也还没有建立。

免疫抑制治疗原发性髓系病性非再生性贫血

因为文献中主要为单个病例与系列病例，缺乏对于猫原发性髓系疾病的循证治疗。原发性髓系疾病分类方案繁多，对比治疗效果比较困难。

免疫抑制药物治疗非再生性贫血的使用剂量见表5。

✜糖皮质激素  因为糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制作用，并且对于恶性淋巴系统肿瘤有抗肿瘤作用，因此几乎所有患有原发性髓系疾病的猫都会使用糖皮质激素治疗。很大一部分PRCA和NRIMHA病例对单独使用糖皮质激素有反应。在其他骨髓疾病，治疗反应更多变。

✜环孢菌素 研究最充分、最常用来辅助或替代糖皮质激素的药物是环孢菌素，这种药物已使用在患有NRIMHA、PRCA 和 MDS的猫。环孢菌素可用于静脉或口服给药。给猫使用的种类包括口服的环孢菌素溶液、人的口服液、油剂环保菌素和别的通用产品。复方透皮环孢菌素在卵磷脂有机凝胶内吸收不一致，因此不建议用于猫。猫的环孢菌素微乳剂溶液以标签剂量使用7天可达到稳定状态；然而，若要使PRCA的病例达到临床缓解则需要使用超过标签剂量，且需要2-7周。最佳环孢菌素血液水平尚未定论，但在一群PRCA的患猫中，取得临床缓解的血液浓度在96-368ng/ml。

使用环孢菌素最常见的副作用是胃肠道反应。其包括呕吐、流涎过多、腹泻、体重丢失、反流和嗜睡。对食欲的影响不定，食欲增加或减退均有报道，少见厌食。继发性感染也有报道，包括弓形虫病和沙门氏菌。不太常见的副作用还有静脉输环孢菌素时出现过敏反应和肝毒性。也有报道长期接受环孢菌素治疗的猫咪并发恶行肿瘤，其中淋巴瘤最常见。接受肾移植后长期使用环孢菌素管理的猫咪，其出现恶性肿瘤和淋巴瘤的风险高出6倍。

✜苯丁酸氮芥  比较少的NRIMHA患猫对使用苯丁酸氮芥作为糖皮质激素的辅助用药治疗有反应。苯丁酸氮芥的副作用包括骨髓抑制、肝病、范可尼综合征和肌痉挛。复方苯丁酸氮芥悬浮液的稳定性有限（7天，5℃），不适合常规使用。

✜麦考酚酯   有报道通过使用麦考酚酯复合口服液成功治疗了两例再生性IMHA的猫咪，因此麦考酚酯可以考虑用于NRIMHA、PRCA或AA的病例。尽管药代动力学研究显示麦考酚酯在猫体内能转化为活性代谢物，但其血液水平是可变且不可预测的，如果没有进行药物监测，就会有过量或剂量不足的风险。胃肠道反应的副作用与剂量有关，似乎具有自限性。

✜硫唑嘌呤  硫唑嘌呤不建议用于猫，其安全剂量也不确定。相对于犬和人类，猫的红细胞硫嘌呤甲基转移酶活性较低，这种酶在硫嘌呤代谢中很重要。低水平的硫嘌呤甲基转移酶会增与人类不良反应增加有关，并可能在用硫唑嘌呤治疗的猫出现严重中性粒细胞减少症中起作用。

✜胞嘧啶阿糖胞苷（阿糖胞苷）  尽管胞嘧啶阿糖胞苷是猫肾脏淋巴瘤最常用的化疗药物，也被用来作为治疗MDS和骨髓纤维化。用于治疗这些骨髓疾病的给药剂量较低，需要每天进行皮下注射。这个给药方案的副作用尚无报告。

✜维生素K2   仅有摘要的数据表明使用维生素K2类似物（甲萘醌）以2mg/kg治疗猫的MDSs有效，但猫的最佳剂量不确定。甲萘醌可以在体外促进细胞分化。

治疗新方案

使用铁和ESAs治疗炎性非再生性贫血对一些患者是无效，而且存在风险，因此推动寻找一些新方法来刺激红细胞生成。许多治疗以铁调素-铁转运蛋白轴为靶点。直接拮抗抑制铁调素功能。铁调素抑制剂（包括IL-6途径抑制剂和维生素D）防止铁调素转化。铁转运蛋白激动剂和稳定剂促进铁转运蛋白对铁调素作用的耐受性。脯氨酸羟化酶抑制剂会降低铁调素水平，也会稳定缺氧-诱导因子，促进内源性促红细胞素的产生。其他治疗靶点包括促红细胞素基因治疗。

这些类别中的许多不同药物都处于商业开发和用于人体的临床试验阶段。随着它们的有效性和安全性的建立，这些新型药物也可能被考虑用于猫，以扩大我们对这些具有挑战性病例的长期管理的选择。

预防非再生性贫血