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编辑：陈敏/ 主编：张大川、蒋羽鸽/ 学术顾问：寇兴然
【肠道菌群与健康】版主：吴影
四川大学杨伟教授团队：基于纳米凝胶的多阶段一氧化氮递送微胶囊调节肠道菌群和治疗结肠炎的气体治疗策略
Advanced Materials IF=27.4
●炎症性肠病一般通过施用免疫抑制药物或抗炎药物治疗，但这些小分子药物通常具有脱靶问题。肠道菌群能够产生短链脂肪酸、吲哚衍生物和维生素等代谢物，有效调节免疫响应并提供宿主保护。然而，现有的口服益菌策略具有生物利用度低以及胃肠道保留时间短等问题。设计更加安全有效的肠道菌群调节策略十分必要。
为了设计更加安全有效的肠道菌群调节策略，四川大学杨伟教授团队2024年2月在【Advanced Materials】杂志上发表题为“A Gas Therapy Strategy for Intestinal Flora Regulation and Colitis Treatment by Nanogel-Based Multistage NO Delivery Microcapsules”的研究成果，揭示了开发了基于多阶段NO释放的气体治疗策略纳米凝胶调节肠道微生物平衡，从而减少炎症和促进肠道屏障修复，最终提供结肠炎临床治疗的新方法。
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成果介绍
（1）多级NO递送纳米凝胶的设计和组装
作者首先设计了一种炎症靶向的气体治疗策略，利用基于纳米凝胶的多级NO递送纳米凝胶实现结肠炎症位点的NO原位产生和释放。氧化透明质酸的醛基通过与精氨酸的氨基反应组装成纳米凝胶，而透明质酸通过与过表达CD44的促炎表型巨噬细胞结合，实现肠炎靶向。对透明质酸利用过碘酸钠氧化，通过红外光谱的新峰证实了新的醛基形成，而将氧化透明质酸与精氨酸反应，溶液颜色和红外光谱的变化证实了亚胺键和氢键的形成。SEM和TEM的成像证实了纳米凝胶的形成。
（2）炎症靶向纳米凝胶用于NO可控多级释放
为探究纳米凝胶的靶向特性，作者利用显微镜观察将微胶囊分别置于去离子水、模拟胃液、模拟小肠液和模拟结肠液中的形貌，发现P@G@NG在胃液中保持完整，在小肠液中部分被破坏，而在结肠液中降解。又对其力学特性进行测量，发现P@G@NG显示出更高的储存模量。将荧光标记的纳米凝胶与细胞孵育，发现其具有很好的共定位效果。使小鼠口服纳米凝胶，多巴胺包裹的组显示出更高的荧光强度，体现其保护效果。纳米凝胶在结肠炎小鼠中具有比正常小鼠更长的保留时间，体现其炎症靶向性。
（3）P@G@NG纳米凝胶防治结肠炎
为了探究纳米凝胶对结肠炎的防治作用，作者对小鼠进行结肠炎造模，发现在口服施用P@G@NG后小鼠体重无明显减轻，结肠长度减少较少，且组织形态学染色也显示出更轻的损伤。对P@G@NG治疗后的炎症水平进行检测，对ROS的染色显示了纳米凝胶能够有效清除ROS，且促炎因子能够被显著下调，相关酶的水平变化也体现出P@G@NG对炎症的治疗效果。
（4）NO释放对肠道菌群和代谢物的影响
作者对不同条件下小鼠的肠道菌群进行表征。发现健康小鼠、结肠炎小鼠和P@G@NG治疗组小鼠的α多样性都相近，但三组的β多样性有显著性差异，P@G@NG组中益生菌显著增加而致病菌显著减少，其中一种能够产生短链脂肪酸以调节炎症反应的益生菌水平尤其升高。对宏基因组学的分析显示，施用P@G@NG的组与健康小鼠在基因表达上具有更高的相似性，且P@G@NG组在有关免疫系统和细胞活性方面的功能上有所增强。对代谢物水平的分析也体现了P@G@NG组的治疗效果。
（5）肠道微生物区系和代谢产物的变化对免疫调节的影响
为了探讨代谢物变化对其肠道免疫反应的影响，作者采用单细胞质量细胞术对PBS-和P@G@NG处理的DSS小鼠结肠组织中的免疫细胞进行分类。研究发现，与P@G@NG组相比，PBS组有更多数量的细胞表达更高水平的Ly6G(中性粒细胞的特异性标志物)，这表明PBS组在第9天仍处于较高的炎症水平。对小鼠结肠组织进行免疫荧光分析，发现PBS处理的DSS组Ly6G的荧光强度高于P@G@NG组，但与对照组无差异。此外，用iNOS和CD206分别标记促炎症(M1)和抗炎(M2)巨噬细胞，发现P@G@NG组两种巨噬细胞的阳性率均显著低于PBS组。
总的来说，该研究开发了一种基于纳米凝胶的NO递送微胶囊，利用透明质酸的炎症靶向功能和精氨酸的NO释放功能实现了在炎症部位特异性释放NO用于肠道菌群的调节，并在凝胶外修饰明胶和聚多巴胺来保护药物能够被口服施用，这种微胶囊能够有效抑制肠道中的治病菌并增加益生菌，起到治疗结肠炎的效果。
四川大学杨伟教授为通讯作者。这项工作得到了国家自然科学基金（NNSFC 52125301）、四川省自然科学基金（NSFSC grant 2023NSFSC1584）、四川大学 Med-X 材料中心 Med-X In 创新计划(Grant No.MCM202305)和四川大学博士后跨学科创新基金 (GrantNo.JCXK2202)。
参考文献
https://doi.org/10.1002/adma.202309972
专家/团队介绍
杨伟，教授、博导、国家杰出青年科学基金获得者，中国复合材料学会导热复合材料专委会副秘书长、微纳米复合材料专委会常务委员，入选教育部新世纪优秀人才支持计划、四川省学术和技术带头人。主要从事聚合物加工过程中凝聚态结构的演化与控制、聚合物共混与复合新材料、聚合物先进功能材料及其加工等方面的研究。已完成国家自然科学基金项目 7 项（包含优青项目、联合基金重点项目、面上项目等），教育部新世纪优秀人才项目、霍英东基金项目等。目前承担国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金区域联合基金重点项目和多项横向研究项目。已指导硕博士研究生毕业生70余名。作为第一/通讯作者已在Progress in Materials Science, Progress in Polymer Science, Advanced Materials和Macromolecules等学术期刊上发表论文300余篇，SCI收录270余篇，其中影响因子大于10的90余篇，SCI引用11700余篇次；H因子60；入选爱思唯尔2021，2022中国高被引学者；申请国家发明专利60项，授权55项；主编著作1部；获省部级科研奖励1 项。
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