综述 | 食管鳞癌喉返神经旁淋巴结清扫及功能保护相关研究进展

食管癌是常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均较高。中国最常见的组织病理学类型是食管鳞状细胞癌（ESCC）。ESCC的淋巴结（LN）复发和转移是影响患者预后和长期生存的重要因素。ESCC患者双侧喉返神经（recurrent laryngeal nerves，RLNs）旁LN转移率高，因此RLN旁LN清扫是食管切除术中最重要的步骤。然而，RLN旁LN清扫可能会损伤RLNs，产生相应的并发症，如声嘶等。如何有效地清扫LN的同时保护RLNs的功能是食管切除术的主要挑战之一。近年来，随着机器人辅助微创外科的发展，机器人辅助微创食管切除术得到了广泛应用。本综述讨论RLNs旁LN清扫的必要性及相关外科进展，RLNs损伤的相关危险因素及其功能保护。

食管鳞状细胞癌，喉返神经，淋巴结清扫，微创外科手术，机器人

解剖学上，食管壁的特征是广泛的黏膜下淋巴丛，癌细胞可以通过淋巴系统纵向扩散至颈部及腹部的任何LN，甚至出现跳跃性转移[6]。而初诊时的LN转移和术后LN复发是影响食管癌患者预后的主要因素之一。RLN旁LN在胸部ESCC中转移率较高，约20%～40%^[7]，即使是cT1N0食管癌也可能超过10%的转移率。肿瘤位置、浸润深度、分化程度均与RLN旁LN转移有关（均P<0.05）^[8]。对早期ESCC进行RLN旁LN清扫后，表现出更好的5年无复发生存率（分别为89.1%和74.8%，P<0.001）^[9]。RLN旁LN清扫降低了ESCC术后局部复发率，提高了术后生存率。此外，RLN旁LN的状态可以作为颈部LN转移和清扫的指标，即"前哨LN"。由于RLN旁LN位于颈胸交界处的上纵隔狭窄区内，交通胸部淋巴导管与颈部LN，癌细胞可沿RLN从胸部扩散到颈部^[10]。目前对于是否常规进行颈部LN清扫仍存在争议。中下段ESCC患者中，颈部LN转移在RLN旁LN阳性的患者中更常见（分别为50.8%和28.2%，P＝0.003）^[11]。通过对RLN旁LN病理检查可进行前哨LN导航手术，降低颈部LN清扫带来的创伤^[12]。综上所述，RLN旁LN清扫术是必要的，但由于解剖位置的特殊性及术后相关并发症的高发生率，使得RLN旁LN清扫非常具有挑战性。

RLN旁LN清扫是ESCC术中的重要步骤，双侧RLN旁LN清扫会导致更多的术后并发症，如呼吸系统疾病、声带麻痹（vocal cord paralysis，VCP）等^[13]。左侧RLN的解剖通路更长，位置更深，毗邻主动脉、气管，增加了右侧开胸手术的难度和术后并发症的发生，且术中左侧RLN损伤的发生率是右侧的2.8倍^[14]。因此，左侧RLN旁LN清扫是手术难点。临床上食管癌的治疗需要多模式综合疗法，但手术切除仍是早期和局部晚期食管癌治疗的基石^[15]。现介绍RLN旁LN清扫边界及相关的外科技术。

1．腔镜技术的应用

与传统开放手术（open esophagectomy，OE）相比，腔镜辅助微创食管切除术（video-assisted minimally invasive esophagectomy，VAMIE）因使用腔镜最大程度地减少了胸腹壁的创伤，减轻了患者的术后疼痛，且腔镜技术可以提供更精细的操作，减少对患者周围组织的损伤而降低患者的术后并发症^[16]。此外，Li等^[17]研究发现VAMIE组上纵隔LN清扫总数高于OE组，前者由于内窥镜的放大作用，以及使用辅助人工气胸扩大纵隔空间，提供了良好的术区视野，从而更加精确地清扫RLN旁LN。但VAMIE同样存在局限性，其在胸腔内刚性器械的灵活性较差，腔镜视野范围的局限使手术操作区域受限，进而限制了靠近气管、主动脉等重要器官的LN清扫^[18]。另一方面，随着食管癌多学科治疗的发展，在新辅助放化疗后，肿瘤所在部位及其周围组织出现纤维化和水肿，增加了手术难度。

2．机器人技术的应用

为了克服腔镜手术带来的局限，建立机器人辅助手术系统，其3D摄像头、活动自由的机械臂、震颤过滤等功能，克服了传统VAMIE的局限性^[19]。机器人辅助微创食管切除术（robot-assisted minimal invasive esophagectomy，RAMIE）在手术解剖、上纵隔LN清扫及RLN功能保护等方面均有优势。现以左侧RLN旁LN清扫为例进行阐述。左侧RLN位于左锁骨下动脉和气管之间，被包裹在内脏鞘中的结缔组织中。术中解剖左侧RLN之前，需对左侧气管食管沟进行充分解剖。RAMIE提供了左侧气管食管沟解剖结构的三维视图，同时手腕模拟运动使操作者能够以最佳状态切除RLN周围的所有LN^[20]。比较OE、VAMIE及RAMIE三种手术路径的短期生存分析可见，在左侧RLN区域，RAMIE可以获得更多的LN（OE：1.26±2.27，VAMIE：1.95±2.67，RAMIE：2.35±3.00，P＝0.032）和更高的完成率（OE：37.66%，VAMIE：52.08%，RAMIE：59.34%，P＝0.018）^[21]。单中心回顾性研究^[22,23]发现RAMIE在不增加喉返神经麻痹（recurrent laryngeal nerve paralyses，RLNP）风险的同时清扫了更多的左侧RLN旁LN。而在进行VAMIE组和RAMIE组对比分析后也发现，RAMIE组RLNP的发生率更低（分别为34.0%和8.0%，P<0.01）^[24]。

导致RLN损伤的原因之一是术中出血，影响手术视野^[25]，RAMIE提供高清、放大图像能够对神经周围的细小血管清晰可视，减少了术中出血。同时，在新辅助治疗后的患者中手术解剖更清晰，提高了患者上纵隔RLN旁LN清扫率和成功率^[26]。RAMIE自带的震颤过滤功能减少了术中神经意外损伤的可能^[27]。此外，达芬奇机器人系统可提供高分辨率的近红外图像（near-infrared，NIR），通过术前注射吲哚青绿（indocyanine green，ICG），术中可使得LN清晰显影，以此来识别和示踪是否发生LN转移，从而进行更精细的清扫^[28]。国内的一项研究中，在进行NIR测绘后，LN检出率达95.2%（20/21）^[29]。随着微创外科发展进步，RAMIE治疗ESCC安全可行，其提高了LN清扫，降低了RLN损伤及局部复发。

3．RLN旁LN清扫边界

目前对于RLN旁LN清扫已达成共识，但对于解剖边界和清扫范围尚无统一标准，本中心根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）ESCC的第8版TNM分期系统进行分期^[30]，LN的命名参考日本食管学会第11版（Japan Esophageal Society，JES）^[31]食管癌分期系统。对比RAMIE与VAMIE的短期临床结果后发现，RAMIE左侧RLN旁LN清扫数量增加（3.6±2.0 vs. 5.4±2.7，P＝0.008），RLN损伤的发生率降低（分别为27.9%和7.4%，P＝0.037）^[32]。目前中心开展RAMIE，总量超1 500台，并对左侧RLN旁LN（No. 106recL）做严格要求，并结合本中心经验定义左侧RLN旁LN边界：以左侧锁骨下动脉上缘作为清扫上界，下界为主动脉弓下缘，左侧缘由气管和食管组成，右侧缘由主动脉弓和左侧颈总动脉、左侧锁骨下动脉和胸导管组成^[33]。同时随着手术技术的成熟学习曲线分析发现LN清扫率从62.7%逐渐提高到82.9%（P＝0.001），术后R0和3年总生存率分别为95.7%和85%，R0率高且术后并发症和RLN损伤的总体发生率均有所下降^[34]。

ESCC的手术方法包括经左胸（Sweet）、右胸（McKeown或Ivor-Lewis）以及经纵隔和食管裂孔入路^[35]。尽管RLN旁LN清扫可以提供更准确的疾病分期，但在常规胸腔镜手术中，RLN旁LN清扫术相关的RLN损伤发生率为19.8%，预示着较高的手术风险^[36]。一项比较了McKeown与Ivor-Lewis手术的荟萃分析显示，Ivor-Lewis手术RLN损伤发生率较低[风险比（risk ratio，RR），0.14；95%置信区间（confidence interval，CI）：0.08～0.25]^[37]。与Ivor-Lewis相比，McKeown对上纵隔及颈部LN进行更广泛的解剖，且术中管状胃经食管床从胸廓入口拉出进行吻合增加了RLN损伤的机会^[36,38]。但所采用的手术方式并不总是自动反映LN清扫的程度，Zhang等^[39]采用RAMIE的Ivor-Lewis术同样可对上纵隔LN进行清扫，报告的RLNP率为6.6%。

除外手术方式可能造成的神经损伤外，术中使用的电钩、超声刀等能量平台产生的热传导也大大增加了神经损伤的概率^[40]。因此，要注意LN清扫的程度，结合尖锐和钝性解剖神经周围LN，以减少RLN损伤。微创技术的进步、手术经验的积累及技术的改进、肿瘤治疗多样性等，使RLN周围的LN被充分解剖的同时，术后声音嘶哑的发生率也从11.1%显著下降到1.5%（P<0.001）^[41]。目前随着外科技术的进步，主动的神经损伤已很少发生，多数患者因神经裸化以后而导致的延迟麻痹大多数仅为暂时的功能性损伤，术后进行康复即可恢复，而6个月后没有恢复的则被定义为永久性RLNP^[40]。最近的一项多变量logistic回归分析显示，吸烟习惯[比值比（odds ratio，OR） 0.335，P＝0.038]和使用胸腔镜手术（与机器人手术；OR 0.264，P＝0.028）被确定为影响麻痹恢复的关键决定因素^[42]。

食管癌术中损伤RLN，造成RLNP，是ESCC术后的常见并发症。造成RLN损伤常见的原因有牵拉、压迫损伤，直接的热损伤或血管损伤导致的血供减少。RLNP后将会出现VCP或瘫痪，不仅会产生声音嘶哑、剧烈咳嗽、喉鸣等长期后遗症，影响患者的远期生活质量，还会引起误吸、肺炎等严重并发症，甚至呼吸暂停、窒息等，危及生命。其中单侧RLNP可以相对保留正常呼吸，而双侧RLNP将会引起吸气性呼吸困难^[43]，通过评估气道阻塞的严重程度，需行气管插管或紧急气管切开术。但ESCC术后双侧RLNP很少见但仍应注意预防严重的呼吸道并发症^[44]。接下来总结对围手术期RLN损伤诊断及预防的几种不同方法。

1．喉镜的应用

为检测RLN功能，预防RLNP的发生，在手术前后常规使用喉镜对所有进行RLN旁LN清扫的患者进行声带运动的评估。根据目前的共识，喉镜检查是怀疑VCP患者的必选项目^[45]。喉镜检查是检测误吸风险高且无声音嘶哑的RLNP患者的有用工具。频闪喉镜利用频闪光源在视觉上使声带振动减慢，观察声带黏膜波振动，从而对声带的活动情况进行深入检查分析^[46]。对于食管手术导致的RLNP，20.8%(16/77）的患者在出院前可痊愈，62.1%（41/66）的患者可在随访期间完全康复，即多数RLN仅为一过性损伤，因此声带的长期随访对于检测短暂性或永久性RLNP患者非常重要^[47]。而对于RLN永久性损伤的患者，可在喉镜下使用脱细胞真皮基质注射喉成形术治疗VCP，术后患者声音嘶哑症状均可得到缓解^[48]。

2．其他影像技术的应用

尽管喉镜检查是目前诊断VCP的首选方式，但喉镜属于侵入性操作，会引起患者不适，耐受性差等问题^[49]。除常规的透视、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可用于诊断RLNP外，经皮喉部超声（transcutaneous laryngeal ultrasonography，TLUSG）侵入性小，操作简单，作为一种无创的检查方法，术后TLUSG的敏感性和特异性为88.5%（31/35）和86.5%（45/52），和内窥镜检查在评估VCP方面的一致性百分比达87.4%（κ＝0.743）。TLUSG为临床诊断提供了准确直观的信息，对术后长期的检测、RLN损伤恢复的评估起重要作用，目前成为一种无创代替内镜检查评估声带功能的重要方法^[50]。

3．术中神经监测（intraoperative neurological monitoring，IONM）的应用

IONM已被广泛应用于甲状腺手术中^[51]，是评价RLN损伤并保护RLN的有用工具，在ESCC术中也逐渐被应用。IONM可在术中尽可能地保护RLN，减少手术损伤，提高手术安全性和有效性，减少术后并发症，使患者按时进行术后辅助治疗，改善远期预后^[38]。

IONM可帮助术者在可视化之前识别RLN，特别是在一些解剖状态复杂的患者中，如接受新辅助治疗后的患者，上纵隔肿瘤消退后的组织水肿和纤维化导致边界不清，很难在视觉上与RLN区分开来，或一些纤维化条索与RLN类似，在肉眼上极易混淆。IONM使RLN易被刺激探针识别，从而避免损伤。RLN存在分支，IONM可识别这些细小分支，避免分支受损产生术后并发症。研究显示，IONM组RLNP的发生率低于对照组（分别为6.0%和21.2%，P＝0.02），且6个月内RLNP恢复率也显著较高（分别为87.5%和20.0%，P<0.01）^[52]。Zhao等^[53]报道的IONM组术后RLNP率显著低于对照组（分别为8.0%和21.3%，P<0.05），而获取的RLN旁LN数量高于对照组（13.74±5.77 vs. 11.03±5.78，P<0.005）。最新的一项对照试验^[54]同样显示出神经监测的有效性，对照组各类损伤的总发生率（26.67%）明显高于实验组（6.67%，P<0.05），同时随访结果显示对照组的生存率（50.00%）明显低于实验组（76.67%），复发转移率（60.00%）明显高于实验组（33.33%，P<0.05）。另一方面，随着ESCC深入研究，食管上纵隔系膜切除的概念被引入，由于上纵隔的食管间膜有潜在的淋巴引流和微转移，应保留气管和RLN进行合理的解剖学LN清扫^[55]。IONM的应用符合系膜切除理论。RLN包裹在食管系膜中，IONM在可视化RLN前预测RLN的位置，从而保证了食管系膜即LN的清扫同时不损伤RLN^[56]。因此，IONM和食管系膜概念相结合对术中进行准确安全的纵隔LN清扫有显著的优势。此外，IONM对于预测短暂性或永久性RLNP患者亦十分重要，对于IONM异常术后VCP的患者，信号降低（波形振幅下降50%以上）的患者中66.7%表现为短暂的VCP，而100%的信号缺失（未能检测到波形幅值）患者表现出永久性VCP^[53]。综合研究表明，IONM的应用，降低RLN损伤的发生率，提高LN清扫的效率，还可以预测术后神经损伤的发展和恢复。

IONM可分为传统的间歇性刺激RLN和连续术中神经监测（continuous intraoperative neurological monitoring，CIONM）。一项荟萃分析显示，在ESCC术中应用CIONM可降低RLNP和肺炎的发生，且不会增加误吸、乳糜胸和吻合口瘘的发生^[56]。由于左右RLN的解剖学差异，右侧RLN长度较短，解剖过程更稳定，不易损伤。因此，使用COINM的主要目的是帮助左侧RLN解剖。两种方法联合应用，引入联合神经监测（combined neuromonitoring，CNM）的概念：它涉及定期刺激左侧RLN电极和间歇性神经监测，利用刺激探针来识别RLN。CNM既可实时监测RLN，保证神经完整性，又可间歇探测，进行完整的RLN旁LN清扫^[57]，CNM可获得更高的RLN旁LN清扫数目（4.31 vs. 0.45，P<0.0001）和更低的VCP率（17.8% vs. 32.7%，P＝0.007）^[57]，提高了患者术后生存期。

总之，RLN旁LN清扫和RLN保护是ESCC根治性手术治疗中非常重要的两个环节。食管外科医生一方面要做好根治性清扫，提高临床分期的准确性，降低术后局部复发转移，提高患者的长期生存；另一方面在手术中尽可能地保护RLN，以减少并发症的发生，提高手术的成功率和患者的生存质量。

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