肺上沟瘤或侵犯胸壁的T3期肺癌外科治疗 | 侵犯胸壁的非小细胞肺癌外科治疗进展

王磊 教授

侵犯胸壁的非小细胞肺癌（NSCLC）曾被认为预后不佳，肺部切除合并胸壁切除与重建及淋巴结清扫为主要手术方式。但术前新辅助治疗、手术与重建方式及术后辅助治疗尚无统一标准。近年来，随着手术切除方式及胸壁重建技术不断进步，肿瘤整体切除已经不再是挑战，靶向及免疫治疗成为新辅助治疗/术后辅助治疗研究的新方向，有望进一步提升侵犯胸壁的NSCLC患者的预后。现对侵犯胸壁可切除NSCLC的手术及重建方式、术前新辅助及术后辅助治疗方式进行总结，以期为此类患者的治疗决策提供帮助。

侵犯胸壁；非小细胞肺癌；胸壁重建

多项回顾性研究表明，侵犯胸壁尤其是无淋巴结转移的NSCLC患者可从手术中获益，其中T3～4N0M0期患者的术后5年生存率为30%～67%^[3,4]。但由于缺乏高质量的临床研究数据，目前在NCCN和中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南中，手术仅被推荐为侵袭胸壁的NSCLC患者的2级证据^[5]。R0切除和淋巴结转移情况是侵犯胸壁的NSCLC患者的主要预后影响因素^[6,7,8,9]。因此，术前有必要完善检查明确侵犯胸壁程度，有无淋巴结转移及远处转移^[10]。对于T3～4N0～2M0，即临床分期ⅡB～ⅢB患者可行手术扩大切除肿瘤，并应尝试肿瘤胸壁切缘距离在2 cm以上的大范围切除以实现瘤体整体切除^[11]。

1．手术切除范围

侵犯胸壁的NSCLC多见于周围型肺癌，肿瘤可侵及壁层胸膜、肋间肌、骨、甚至胸壁肌群^[12]。当肿瘤仅穿透壁层胸膜时，可行胸膜切除^[13]。当肿瘤进一步进展侵及肋间肌和肋骨时，为了达到R0切除，应尝试距离肿瘤切缘2 cm以上的扩大切除，切除范围应包括肋骨、肋间肌等^[14]。术前应充分预估肿瘤侵犯的真实深度，以协助术者制订出正确的R0切除范围。计算机断层扫描（computed tomography，CT）及磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）的影像表现可帮助评估肿瘤侵犯胸壁，如肿瘤与胸膜接触>3 cm，胸膜增厚，胸膜外脂肪垫消失^[15]。动态MRI检测肿瘤侵犯胸壁的有更好的敏感性（100%）和特异性（82.9%）^[16]。也有报道使用超声检测肿瘤的胸壁侵犯，但其检测高度依赖操作者的经验^[17,18]。肿瘤位置也会影响切除范围，36.2%～46%的肿瘤位于腋中线以后，这部分肿瘤可侵及椎旁，甚至侵入椎体，从而难以实现完整切除^[19]。胸椎顶端的肺上沟瘤可侵犯椎体，并包裹锁骨下血管及臂丛神经，同样难以实现R0切除^[20]。

《胸壁肿瘤切除及胸壁重建手术中国专家共识》中建议，当肿瘤侵犯肋骨时应一同切除临近的上下各一根肋骨及肋间组织^[21]。在肿瘤侵犯壁层胸膜时，切除方式的选择如胸膜外切除或胸壁切除是否影响患者5年生存率，部分报道中出现矛盾的结论^[22,23,24]，因此是否必须整块切除现仍存在争议。但考虑到手术中切缘是否阳性已确定和术后患者的局部复发率密切相关^[25]，为了达到R0切除，当肿瘤若已侵袭至胸部深部结构或扩散至壁胸膜外则应当切除整块胸壁，且手术切除范围应包括扩大切除的胸壁，肺及淋巴结清扫^[26,27,28]。

2．手术切除方式

手术方式包括开放手术、胸腔镜手术、小切口联合胸腔镜手术等。常规开胸手术的切口位置应当依据肿瘤部位决定，且切口应当与肿瘤侵犯的胸壁保持一定距离。应远离受侵犯胸壁2 cm以上开胸，并扩大切除受累胸壁，肺叶并清扫淋巴结。术中可行快速病理学检查，协助评估能否达到R0切缘，必要时应扩大切除范围。

由于传统开胸手术于术前难以精确评估胸腔内肿瘤侵犯胸壁程度，在手术切口选择与定位上有一定难度，易出现因切口设计不佳而不利于R0切除的情况。近年来，随着胸腔镜手术技术发展，有报道尝试行胸腔镜联合小切口开胸手术完成肺部肿瘤的切除和胸壁的扩大切除，先于单孔胸腔镜下进入胸腔探查并确定手术拟切除范围，运用细针或亚甲蓝染色行体外标记切除范围，再切除胸壁并从胸壁切口完成肺叶切除及淋巴结清扫^[29]。这种方法有助于充分评估切除范围，避免过度切除或切除范围不足，同时减少了手术创伤。2012年Demmy等^[30]报道了三孔胸腔镜完成侵犯胸壁的NSCLC手术切除，建议先行腔镜探查确认切除范围，再灵活确定辅助操作孔位置，从而便于行肺叶切除术及淋巴结清扫。

3．胸壁缺损的修复重建

胸壁重建的方式应当由胸壁缺损范围决定^[31]。重建胸壁的适应证上存在争议，传统观点认为，切除3根或多根肋骨的患者中，骨性胸廓重建可显著降低术后呼吸系统并发症的发生率，缺损>5 cm或肩胛骨后方的缺损直径>10 cm时有必要进行胸壁重建，以恢复胸廓硬度、完整性及外观，防止肺疝和反常呼吸。当缺损位于肩胛骨尖端时，应积极行胸壁重建或行肩胛骨尖切除术，防止肩胛骨刺入胸腔^[32]。目前临床上更加提倡"三明治"结构胸壁重建方式，即包括对胸膜、骨性结构和软组织分别进行重建。胸膜重建能够有效维持胸膜腔的稳定，减少积液和积气，缩短康复周期；骨性重建有利于维持胸廓的力学特征^[33]；软组织重建可减少伤口及植入物相关并发症。

胸膜重建材料主要包括合成补片和生物补片^[34]。合成补片有聚丙烯补片、聚乳酸补片、尼龙补片、聚四氟乙烯补片（poly tetra fluoroethylene，PTFE）、硅胶膜和硅酮膜补片等^[35]。生物补片包括牛心包补片、猪肠系膜补片、人造皮肤等。生物补片有良好的组织长入能力，对感染更有抵抗力。骨性重建常用的材料包括钛板、聚甲基丙烯酸酯、3D打印植入物等。钛合金生物相容性更优，容易发生骨融合从而产生更为牢固的组织连接。高分子聚合物在生物力学上更有优势，其中聚醚醚酮材料弹性模量与皮质骨接近^[36]。3D打印植入物可根据患者解剖学特点制备个性化植入物，解剖适配性更好^[37]。软组织缺损常用临近的肌肉和皮肤组织进行修复，而对于缺损较大的患者需转移临近的肌皮瓣进行覆盖^[38]。常用的肌皮瓣包括胸大肌皮瓣、背阔肌皮瓣和腹直肌皮瓣等。良好的软组织修复重建可有效降低假体植入相关并发症如切口感染、假体磨损甚至磨穿皮肤假体外露的发生率。

1．新辅助放化疗

术后辅助放疗及化疗均被证明可延长患者生存时间^[39,40]，而包括术前化疗及放疗在内的新辅助治疗方式也同样能够降低肿瘤的分期，提高肿瘤完整切除率，降低术后肿瘤复发风险，且未明显增加手术不良反应及手术并发症^[41,42]。已明确肺上沟肿瘤可从新辅助治疗中获益^[43]，而侵犯胸壁的NSCLC新辅助治疗临床试验较少，缺少高级别的临床证据支持。考虑到侵犯胸壁在NSCLC TNM分期中达到T3或T4，通过借鉴ⅢA期及ⅢB期NSCLC近年临床研究结果，可指导侵犯胸壁NSCLC的临床决策。2022年CSCO NSCLC指南将术前新辅助放化疗作为T3～4N0M0或T4N0M0侵犯胸壁NSCLC以及T3～4N1肺上沟肿瘤的I级推荐^[5]。

2．新辅助靶向治疗

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR TKI）已在晚期NSCLC一线及二线治疗中广泛应用。近年来，新辅助靶向治疗的临床研究取得了令人欣喜的进展^[44]。2018年欧洲临床肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）大会公布了CTONG 1103研究的数据，显示具有EGFR突变的可切除NSCLC患者，新辅助靶向治疗效果优于新辅助化疗。结果表明新辅助厄洛替尼组的患者相较于传统新辅助化疗组患者有更长的无进展生存期（progression-free survival，PFS），分别为21.5个月和11.9个月，同时3～4级不良反应发生率更低^[45]。在2021年ASCO大会上公布的该研究最新数据表明EGFR TKI的PFS获益未转化为总生存期（overall survival，OS）获益。

近年来第三代EGFR TKI用于NSCLC新辅助靶向治疗的临床研究也已展开^[46,47]。奥希替尼用于可切除Ⅱ～ⅢB期EGFR敏感基因突变NSCLC新辅助治疗临床研究发布，2022年NEOS研究结果更新，奥希替尼新辅助治疗的客观缓解率（objective response rate，ORR）达71.1%，R0切除率达94%，46%的患者病理缓解≥50%。展示出第三代EGFR TKI在新辅助治疗中的安全性及有效性。新辅助靶向治疗同样也有潜力成为侵犯胸壁且存在EGFR敏感突变的NSCLC患者新的治疗选择。

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排可存在于3.7%的NSCLC患者，对于晚期ALK重排的NSCLC，多种靶向治疗药物已经获批，并发现在临床应用中有良好的治疗效果^[46]。近期，一项评估新阿莱替尼用于可切除的Ⅲ期ALK阳性NSCLC术前新辅助治疗的前瞻性临床研究正在进行中（ALNEO研究）。未来研究结果的公布可能会给罕见突变的NSCLC患者带来新的治疗方案。

3．新辅助免疫治疗

近年来，免疫检查点抑制剂已经广泛应用于临床，免疫治疗已成为继手术、化疗、放疗及靶向治疗之后，NSCLC的重要治疗手段。尤其对于驱动基因阴性、程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）高表达的患者，已被证明免疫治疗有着令人欣喜的疗效。随着2018年首个程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）单抗用于新辅助治疗的单臂临床研究的发表，新辅助免疫治疗也成为了NSCLC新辅助治疗新的研究方向^[48]。

在近期多项免疫新辅助临床研究中，不同免疫检查点抑制剂均在新辅助治疗中展现出良好的治疗效果及安全性。尤其对于PD-L1高表达（≥50%）患者，有更显著的疗效，免疫联合化疗新辅助治疗后患者主要病理缓解率（major pathologic response，MPR）可达到31%～80%^[49,50]。2022年美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）年会发布了最新的CheckMate-816临床研究结果。接受免疫联合化疗的患者，完全病理学缓解率（complete pathological response，p-CR）为24%，同样远远高于化疗组（2.2%）^[51]。接受3个疗程的免疫联合化疗治疗，可显著改善患者无事件生存期（event-free survival，EFS），中位EFS为31.6个月。同时，患者疾病复发、进展或死亡风险降低了37%（HR 0.63）。EGFR突变阴性侵犯胸壁的NSCLC患者同样可能从免疫新辅助治疗中获益，但能否成为标准治疗方案，仍然需要更多的临床研究数据。

1．辅助放化疗

含铂为基础的术后辅助化疗可提高NSCLC患者的OS，但即使肿瘤完全手术切除联合化疗，NSCLC患者仍具有较高局部复发和远处转移的风险，总体OS获益只有4%～5%。术后放疗（postoperative radiotherapy，PORT）也同样可给患者带来生存获益并被广泛应用于晚期NSCLC患者。ANITA试验表明，ⅢB期患者对辅助化疗联合PORT的生存获益显著提高，患者5年生存率达47.4%，显著高于单纯辅助化疗或放疗组^[52]。但近年发布的国内外临床研究结果给出了矛盾结论，研究认为辅助化疗联合PORT组相较于单纯化疗组仅在局部无复发生存上获益，不仅未带来OS以及无病生存（disease-free survival，DFS）获益反而带来了更多与放疗相关严重心肺毒性和治疗相关毒性^[53,54]。肿瘤的大小、淋巴结转移情况以及术中切缘情况可能与这种差异性结论相关。一项淋巴结阴性侵犯胸壁NSCLC辅助治疗疗效分析的研究指出，辅助化疗和放疗均可使肿瘤>4 cm的患者获益，肿瘤≤4 cm的患者仅可从辅助化疗中获益，而肿瘤>4 cm伴随切缘阳性的患者可从辅助放化疗或单独的放疗治疗中显著获益^[55]。

2．辅助靶向治疗

EGFR突变通路是肺癌领域探索最多的主题，目前EGFR突变阳性的NSCLC术后辅助靶向治疗的数据已较为成熟，在多项临床实验中均展现EGFR-TKI用于术后靶向治疗相较单纯辅助化疗在OS及DFS上均有显著获益。

2017年，吴一龙教授牵头的ADJUVANT研究首次证明完全切除的EGFR突变阳性Ⅱ～ⅢA期肺癌患者术后辅助吉非替尼治疗对比标准化疗可显著改善DFS，同时3级或以上不良事件发生率显著低于化疗组。2018年，EVAN研究对比厄洛替尼组和长春瑞滨联合化疗组，结果同样表明辅助靶向治疗组DFS及OS均明显优于辅助化疗组^[56]。2020年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）发布了国产EGFR-TKI靶向药埃克替尼用于早期可手术NSCLC患者术后辅助治疗的临床Ⅲ期EVIDENCE研究，对比埃克替尼和含铂化疗术后辅助治疗方案，其中埃克替尼组DFS有显著提高。三代EGFR-TKI奥希替尼片用于EGFR突变阳性NSCLC患者完全切除术后辅助治疗的Ⅲ期临床试验ADAURA研究，奥希替尼辅助治疗显著降低患者的疾病复发或死亡风险达82%。无论是涉及一代TKI包括ADJUVANT研究、EVAN研究EVIDENCE研究，还是三代ADAURA研究，辅助靶向治疗均有更长的DFS及OS，且辅助治疗的副作用更低。目前，一代EGFR-TKI辅助治疗几乎有相同的临床结局，三代EGFR-TKI奥希替尼术后辅助疗效更为显著，因而被指南推荐其作为EGFR突变阳性的NSCLC患者术后辅助优选用药^[57]。除EGFR-TKI外，2022年4月，评估恩沙替尼用于合并ALK重排NSCLC患者术后靶向治疗疗效的临床研究正式启动，研究预计于2025年完成。

3．辅助免疫治疗

辅助化疗药物的不良反应较大，且能够给患者带来的生存获益相对有限，近年来，辅助免疫治疗在NSCLC治疗中已经取得了重大成果，尤其对于EGFR/ALK突变阴性、PD-L1高表达的患者，辅助免疫治疗有望成为新的选择。

2021年WCLC发布的Ⅲ期临床试验IMpower010研究是首个证实NSCLC患者含铂辅助化疗后继续肿瘤免疫辅助治疗可改善DFS的临床研究^[58]。在ⅠB～ⅢA期经手术完全切除、1～4个周期辅助化疗的NSCLC患者中比较了阿替利珠单抗和最佳支持治疗（best supportive care，BSC）的疗效及安全性。在辅助化疗中加入阿替利珠单抗可将PD-L1阳性患者的PFS和OS显著延长，其中PD-L1高表达（TPS≥50%）的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者的DFS风险可降低40%～71%。进行中的KEYNOTE-091研究2022年公布了中期数据，结果显示无论PD-L1表达水平，帕博利珠单抗用于ⅠB～ⅢA期NSCLC患者的术后辅助治疗均可显著改善患者DFS。

随着外科手术及胸壁重建技术的不断发展，整体切除侵犯胸壁的NSCLC已经不再是挑战，但淋巴结转移仍然可能是限制患者长期生存的主要障碍。随着肿瘤治疗方式的创新，新辅助治疗+肿瘤R0切除及胸壁重建+术后辅助治疗的综合肿瘤治疗模式更适合于侵犯胸壁的可切除NSCLC患者。近年来NSCLC新辅助/辅助靶向及免疫治疗成为肿瘤治疗方式发展的新方向，有可能改善侵犯胸壁NSCLC患者的预后。但由于侵犯胸壁NSCLC相对少见，此类肿瘤的标准治疗方式仍需要更多高质量临床研究数据支持。

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