论著 | 局部进展期肺癌新辅助治疗后胸腔镜袖式肺叶切除术——浙江大学医学院附属第二医院2014—2023年56例回顾性分析

目的

回顾分析浙江大学医学院附属第二医院局部进展期肺癌新辅助治疗后行胸腔镜袖式肺叶切除的病例，分析围手术期效果，探索其可行性和安全性。

方法

连续纳入2014年1月至2023年12月在本中心实施胸腔镜袖式肺叶切除的局部进展期新辅助治疗肺癌患者，采集临床资料，电话及门诊规律随访。

结果

共纳入56例非小细胞肺癌患者，男性占比96.4%，年龄（63.7±7.3）岁。其中，右肺上叶袖式切除26例，左肺上叶14例，左肺下叶11例。病理以鳞癌为主（48例）。新辅助治疗中，免疫联合化疗28例，化疗21例，靶向联合化疗7例。治疗前TNM分期ⅠB期3例，Ⅱ期15例，Ⅲ期36例；治疗后病理分期0期11例，Ⅰ期16例，Ⅱ期22例，Ⅲ期7例。单孔胸腔镜占比75.0%，机器人手术13例，中转开胸率3.6%（2/56）。手术时间为（3.4±1.0）h，术中出血量为（111.4±169.4）mL，带管时间为（6.0±3.2）d。淋巴结清扫（8.1±1.8）站，淋巴结总数（25.7±9.7）颗。切缘阴性率98.2%，pCR率19.6%。围手术期并发症17例，其中围手术期死亡1例。51例（91.1%）患者接受术后辅助治疗，其中辅助免疫治疗28例。中位随访时间25.5（2～119）月，术后1年、3年总生存率为94.5%、78.0%；术后1年、3年无进展生存率为82.4%、67.6%。

结论

随着微创技术的不断提升，胸腔镜下袖式肺叶切除手术对于局部进展期新辅助治疗肺癌患者可达到根治性切除肿瘤的效果。微创袖式肺叶切除手术挑战性较大，在技术成熟的中心具备较高的安全性与可行性。

一、资料

回顾性连续纳入2014年1月至2023年12月在浙大二院接受胸腔镜辅助下袖式肺叶切除手术的56例新辅助治疗后局部进展期NSCLC患者。所有入组患者在新辅助治疗前以及手术前均接受胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）影像学检查，为全面评估术前综合病情及全身转移情况，所有患者均需完善全身影像学检查，包括头颅CT检查或磁共振成像、腹部CT或超声检查、全身骨代谢显像或全身正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）全身检查。入组的所有NSCLC患者均已获得明确的病理诊断，并在实施手术前接受新辅助治疗。本研究采用标准化表格采集整理所有入组患者的基本临床资料，所有入组患者均进行去标识化处理并按顺序按照研究编号替代。具体的临床资料采集内容包括患者人口统计学信息、病史信息、影像学图像及报告、化验信息、诊疗信息、手术资料、病理资料等。所有入组患者的随访数据采用标准化表格采集，术后随访形式主要包含电话随访及门诊复查。本课题已于2024年2月通过浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会审批，批件号：（2024）伦审研第（0271）号。

二、手术技术

1．麻醉及手术切口：

所有患者行双腔气管插管、静脉全身麻醉，对侧卧位。单孔胸腔镜手术以腋前线第5肋间作3.0～5.0 cm观察操作孔；机器人辅助下胸腔镜手术以腋中线8肋间作0.5～1.0 cm观察孔，腋前线第5肋间作3.0～5.0 cm操作孔，腋后线第8肋间作0.5～1.0 cm辅助操作孔。切口的设计对胸腔镜微创袖式肺叶切除手术至关重要，与手术视野暴露及支气管/血管吻合角度密切相关，科学的切口选择可最大限度地避免胸腔镜器械操作的相互干扰，并有效降低手术难度。本项目涉及的袖式肺叶切除术大多数在3D胸腔镜辅助下完成，在操作过程中获取更优的三维立体视野。

2．解剖游离及肺叶切除：

对于入组的局部进展期NSCLC患者，在接受新辅助治疗后实施手术切除前已通过胸部CT及支气管镜充分评估手术指征，而肿瘤及淋巴结的实际侵犯情况需要胸腔镜下术中探查综合评估。胸腔镜探查过程中，利用超声刀或电钩游离胸腔内粘连，并打开纵隔胸膜及叶间裂结构，离断下肺韧带。探及肿瘤位置，评估肿瘤大小，初步评估肿瘤及淋巴结对支气管及肺动脉的侵犯程度，根据肿瘤根治性切除原则设计切缘位置，综合决定手术方式的选择，主要包括解剖性肺叶切除术、支气管袖式肺叶切除（加肺动脉成型术）、双袖式肺叶切除术、全肺切除术等。术中充分清扫纵隔淋巴结，并于心包内游离肺动静脉，充分暴露支气管及肺血管。根据术中实际情况，在充分游离肺动脉主干后采用鲁米尔套线器及凹凸齿止血夹联合阻断肺动脉主干（图1）。根据术中需要采用血管阻断钳阻断各级重要肺动脉及分支的近心端及远心端，采用直线切割缝合器、超声刀电凝装置、腔镜剪刀、缝线、Hemlock、钛夹等设备离断血管及其分支。对于需要成型或袖式缝合的肺动脉主干及分支，需采用腔镜剪刀锐性离断。对于支气管离断，在保证切缘充分的前提下预留足够的残端，采用腔镜剪刀锐性环形剪开支气管，尽量保证支气管切缘整齐。移除肿瘤标本，留取支气管及肺动脉残端送术中冰冻检查切缘情况。

3．支气管吻合：

本研究采用4-0 PDS双针线连续缝合支气管。支气管缝合前采用腔镜剪刀将支气管残端修饰平整，视术中具体情况设计斜行支气管残端以降低支气管吻合段管径大小差异。支气管吻合端需保证对位良好。连续缝合由支气管后壁进针开始，针距2～3 mm，边距5 mm边距，支气管缝合过程注意拉拢对齐，缝线始终保持适度张力。另外半圈换针后从另一方向汇合，汇合后调整残端对齐并打紧线结。缝合过程中及时清理支气管痰液及积血，保证手术视野显露清晰，并留意双腔气管插管位置，避免将气管插管与支气管残端缝合。支气管吻合完毕后，冲洗、鼓肺，采用"试水法"检测吻合端有无漏气。确认支气管吻合口无漏气后，游离带蒂胸膜包绕吻合口并进行加固，保护并促进吻合端愈合。

4．肺动脉吻合：

本研究以5-0 Prolene双针线连续全层吻合肺动脉近、远心端，针距约1 mm，肺动脉吻合方法及顺序大致与支气管吻合相似。采用胸腔镜无创血管钳抓持血管残端，肺动脉吻合前应保证血管对位良好，避免管腔扭转，及时清理残端内部残留的凝血团块。吻合过程中缝线应保持适当张力，操作轻柔，避免动脉壁撕裂。动脉吻合完毕后缓慢开放各阻断，检测吻合端口有无渗血。确认吻合无误后，游离带蒂胸膜包绕保护吻合口。

5．术后管理：

术后患者早期恢复饮食，鼓励适当下地活动。鼓励患者适度咳嗽咳痰，促进肺复张。术后第1天予以低分子肝素4 000 U/d抗凝治疗。监测胸腔闭式引流管漏气情况与引流量变化，争取早期及时拔除引流管。术后第1～3天完善气管镜检查，观察吻合口情况，清理气道分泌物与积血。术后1个月常规门诊复查，推荐完善气管镜检查评估吻合口情况，并根据术后病理分期拟定后续辅助治疗方案。术后每3～6个月完善全身检查，排除肿瘤复发与转移，术后每半年到1年对患者规律电话随访，敦促患者规律复查。

三、统计学处理

本研究采用GraphPad Prism 9.5.1以及R软件（4.3.2）进行数据分析及图形绘制。术后总生存率和无进展生存率由Kaplan-Meier法计算。计数资料以例数及百分比（%）呈现，计量资料以均值±标准差（x±s）表示。P＜0.05提示差异具有统计学意义。

一、患者基线资料

共纳入56例NSCLC患者，其中男54例，女2例，年龄（63.7±7.3）岁。左肺上叶袖式切除14例（25.0%），左肺下叶11例（19.6%），右肺上叶26例（46.4%），右肺下叶1例（1.8%），复合肺叶袖式切除4例（7.1%）。主要病理类型以鳞癌为主，48例（85.7%），而腺癌仅3例（5.4%）。所有入组患者均在术前接受新辅助治疗。其中，新辅助化疗21例（37.5%），新辅助免疫联合化疗28例（50.0%），新辅助靶向联合化疗7例（12.5%）。新辅助治疗前TNM分期（第9版）ⅠB期3例（5.4%），Ⅱ期15例（26.8%），Ⅲ期36例（64.3%）；新辅助治疗后TNM分期0期11例（19.6%），Ⅰ期16例（28.6%），Ⅱ期22例（39.3%），Ⅲ期7例（12.5%）。其中，51例（91.1%）NSCLC患者接受术后辅助治疗，包含辅助免疫治疗28例（50.0%），见表1。

二、手术效果

单孔胸腔镜手术42例（75.0%），三孔胸腔镜手术14例（25.0%）。其中机器人辅助下胸腔镜手术13例（23.2%），中转开胸率3.6%（2/56）。支气管单袖肺叶切除51例（91.1%），支气管血管双袖肺叶切除4例（7.1%），血管单袖肺叶切除1例（1.8%）。手术时间为（3.4±1.0）h，术中出血量为（111.4±169.4）mL，总住院时间为（11.0±5.5）d，术后住院时间为（6.4±3.2）d，带管时间为（6.0±3.2）d。淋巴结清扫站数为（8.1±1.8）站，淋巴结清扫数目为（25.7±9.7）颗。切缘阴性率为98.2%（55/56），病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）率为19.6%（11/56）。术后90天并发症发生率为30.4%（17/56），其中围手术期死亡率为1.8%（1/56），见表2。

三、随访数据

中位随访时间为25.5（2~119）个月，术后1年总生存率为94.5%，3年总生存率为78.0%，5年总生存率为60.6%；术后1年无进展生存率为82.4%，术后3年无进展生存率为67.6%，术后5年无进展生存率为57.5%，见图2。

本研究回顾性分析过去十年期间（2014—2023）在浙大二院实施胸腔镜下微创袖式肺叶切除手术的局部进展期新辅助治疗后NSCLC患者56例，总结该项术式的技术要点，开展可行性及安全性分析，探索该项微创技术的围手术期效果及推广价值。事实上，本研究是目前所知的关于局部进展期NSCLC患者在术前接受新辅助治疗后实施胸腔镜微创袖式肺叶切除手术的拥有长期随访数据的最大样本量研究之一。本研究结果提示良好的围手术期疗效与长期生存，初步表明该项微创术式对于接受新辅助治疗后局部进展期NSCLC患者的安全性及可行性，具备较高的推广价值。

近年来，随着免疫治疗在肿瘤领域的蓬勃兴起，多项Ⅲ期临床研究在NSCLC围手术期治疗中取得突破性进展，相关高级别证据逐渐证实新辅助、辅助、"新辅助+辅助"围手术期免疫治疗3种模式可显著降低可切除NSCLC术后复发风险，并成为Ⅱ～Ⅲ期NSCLC围手术期综合治疗的新标准^{[19,20,21,22]}。众多临床研究表明，相比于传统新辅助化疗，新辅助免疫治疗能够显著改善可切除Ⅱ～Ⅲ期NSCLC的病理缓解率，并延长患者无事件生存。CheckMate-816研究表明ⅠB～ⅢA期可切除NSCLC术前采用纳武利尤单抗联合含铂类双药化疗的新辅助治疗方案可带来更优的病理缓解率及无事件生存^[13]。而系列研究如KEYNOTE-671（帕博利尤单抗）^[14]、AEGEAN（度伐利尤单抗）^[15]、CheckMate-77T（纳武利尤单抗）^[16]、RATIONALE-315（替雷利珠单抗）^[23,24]、以及Neotorch（特瑞普利单抗）研究^[19]均提示新辅助免疫治疗联合含铂化疗，辅以术后辅助免疫治疗可带来显著临床获益。本研究入组的NSCLC患者在实施手术前均接受了新辅助治疗，其中50%的患者（28例）接受新辅助免疫治疗联合化疗方案，该部分NSCLC患者中有10例获得pCR（35.7%），与上述研究结果相近。虽然可切除NSCLC围手术期免疫治疗在临床实践中仍存在诸多问题亟待进一步明确，包括围手术期治疗的获益人群选择，方案优化、疗程选择，以及病理评估方法、围手术期全病程管理等。但随着证据的不断完善，肺癌围手术期免疫治疗的综合管理模式及临床诊疗规范将逐渐成熟并推广^[25]。

手术根治性切除是可切除性NSCLC的推荐优选局部治疗方式^[4,5]。完整彻底切除是保证手术根治性、分期准确性、加强局部控制和长期生存的关键。众多证据表明，对于部分中央型或局部进展期NSCLC，袖式肺叶切除的围手术期风险、生活质量及术后长期疗效均显著优于全肺切除术^[6,7]。因此，对于上述NSCLC群体，在保证切缘的情况下，则推荐采用支气管和/或肺动脉袖式肺叶切除术。随着微创技术与设备的不断提升，胸腔镜下微创袖式肺叶切除被逐渐证实安全可行，并在长期生存疗效方面不劣于传统开胸手术，且拥有较优的围手术期疗效^[26]。然而，根据临床实践经验，部分局部进展期NSCLC在接受术前新辅助治疗后会出现胸腔粘连、肿瘤组织炎症刺激及间质化等胸腔内治疗后改变，无疑增加了胸腔镜微创手术的挑战性。Bao等^[17]回顾性分析35例接受了新辅助治疗后实施双袖式肺叶切除手术的NSCLC患者，其围手术期并发症与死亡率与非接受新辅助治疗组（75例）之间无统计学差异，并提示双袖式肺叶切除手术在新辅助治疗后NSCLC患者群体安全可行，然而仅45.7%（16/35）的NSCLC患者实施胸腔镜下微创手术，而超过一半的患者在传统开胸手术下完成操作。Li等^[18]通过回顾性纳入97对（新辅助治疗组vs.非新辅助治疗组）共194例袖式肺叶切除手术NSCLC患者开展倾向匹配分析，结果提示袖式肺叶切除手术并未增加新辅助治疗后NSCLC患者的围手术期死亡率。在新辅助治疗组中，54例（55.7%）NSCLC患者实施胸腔镜下微创袖式肺叶切除术，而43例（44.3%）NSCLC实施传统开胸手术。然而，该项研究的长期生存数据仍待进一步补充。关于新辅助治疗模式的探索，Chen等^[27]回顾性分析139例实施袖式肺叶切除的NSCLC患者，其中83例接受术前新辅助化疗，而56例接受术前新辅助化疗联合免疫治疗，多因素分析提示术前化疗联合免疫治疗对于实施袖式肺叶切除的肺癌患者可带来更优的长期生存（新辅助化疗联合免疫治疗vs.新辅助化疗：风险比0.37，95%置信区间0.15～0.86，P＝0.020）。本研究聚焦纳入的56例局部进展期新辅助治疗后实施胸腔镜微创袖式肺叶切除的NSCLC患者中，大部分患者实施单孔胸腔镜手术（42例，占75.0%），而机器人辅助下胸腔镜手术共13例（23.2%），中转开胸率仅3.6%（2/56）。值得一提的是，本研究中转开胸的2例肺癌患者均开展于微创技术欠成熟的早期阶段（2014年），在胸腔镜探查过程中发现肺血管与肿瘤或淋巴结粘连紧密，手术难度较大，充分评估后考虑胸腔镜下无法分离，与家属沟通病情后，考虑延长切口主动中转开胸手术。随着学习曲线的积累，胸腔镜微创袖式切除手术逐渐成熟。回顾性分析提示该项微创术式具备良好的围手术期疗效。本研究拥有可靠的长期随访数据，中位随访时间为25.5个月（2～119个月），生存分析提示术后1年、3年、5年总生存率分别为94.5%、78.0%、60.6%；而术后1年、3年、5年无进展生存分别为82.4%、67.6%、57.5%。综上结果提示该项微创术式对于局部进展期新辅助治疗后NSCLC患者安全可行，并具备优良的长期生存疗效。

然而，本研究属于单中心回顾性单臂研究，尚缺乏胸腔镜微创袖式肺叶切除与传统开胸袖式肺叶切除的疗效对比数据，以及缺乏胸腔镜微创袖式肺叶切除在新辅助治疗后与非新辅助治疗NSCLC患者间的围手术期疗效对比数据，有待相关随机对照研究进一步探索补充。

综上所述，随着微创技术和设备的提升和进展，胸腔镜下微创袖式肺叶切除术在局部进展期新辅助治疗NSCLC患者群体安全可行，可达到肿瘤根治性切除的效果。在彻底切除肿瘤的前提下，减少手术创伤，加速术后康复，具备优良的围手术期疗效与长期生存效果。该项手术技术具有较大的挑战性，其在胸部微创技术成熟的中心具有良好的安全性与可行性。

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