《CARDIOVASC DIABETOL》（IF=8.5），非糖尿病人群TyG水平与生活方式评分对缺血性卒中风险的影响

 本次解读的是发表在《CARDIOVASCDIABETOL》（IF=8.5）上的一篇文章《Dual-trajectory of TyG levels and lifestyle scores and their associations with ischemic stroke in a non-diabetic population: a cohort study》。这项研究揭示了已确定的 TyG 与生活方式轨迹之间的显着关联，以及非糖尿病患者缺血性卒中风险的分层。TyG 指数是评估胰岛素抵抗的宝贵指标。然而，生活方式改变对 TyG 水平明显高的人的潜在好处需要通过更多的研究来阐明，以制定更有效的中风预防策略。

中风，尤其是缺血性中风，仍然是导致死亡和发病的主要原因，构成了巨大的医疗保健挑战，在中国等地区的发病率显著上升。甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数源自空腹甘油三酯和血糖水平，最近被认为是指示胰岛素抵抗和疾病进展的有价值的临床标志。该指标也越来越与缺血性卒中的风险相。同时，广泛的研究强调了生活方式因素对缺血性中风风险的关键影响。虽然TyG指数和生活方式因素随时间的变化已被记录在案，表明暴露于特定TyG水平和生活方式模式的程度和持续时间都会增加中风风险，但在当代研究中，对其动态轨迹和综合影响的全面分析仍未得到充分探索。

在个体的一生中，TyG水平和生活方式的变化存在显着差异，其特征是它们之间存在明显的相关性。尽管有几项研究分别记录了TyG的模式和生活方式轨迹，但很少有研究将这两个因素结合起来来阐明观察到的异质性。研究之前对一般人群队列的研究确定了TyG水平和生活方式评分的5个不同的轨迹亚型，揭示了它们与卒中风险的关联。此外，研究观察到TyG指数对心血管疾病（CVD）发病率的预测能力受血糖水平调节，这些亚组之间CVD发病率的显着差异仅在非糖尿病人群中显著。相反，Zhao等人报道，对于患有非ST段抬高型急性冠脉综合征的非糖尿病患者，高TyG指数与出院后缺血性卒中风险之间没有显著联系。这些对比鲜明的结果突出了详细研究TyG水平和生活方式因素交织在一起的演变的必要性，尤其是它们对非糖尿病患者缺血性中风风险的综合影响。

据研究者所知，目前还没有研究根据TyG指数和生活方式的协同进化模式来描述和探索对缺血性中风的影响。因此，本研究首次提供了数据来表征非糖尿病人群TyG水平和生活方式的双轨迹演变，评估对缺血性卒中风险的联合影响，从而为更精确和有效的预防策略提供信息。

研究人群和研究设计

本研究的数据来自开滦研究，这是一个涉及超过10万人的综合健康检查项目，专注于CVD危险因素的调查和干预。有关该项目的详细信息已在前面描述过。该研究于2006年启动，每两年进行一次随访，数据收集包括问卷调查、体格检查和实验室评估。在这项研究中，纳入了参与从第1波（2006年）到第3波（2010年，本研究的基线）的所有浪潮健康检查且没有糖尿病的在职和退休工人。对TyG水平和生活方式的长期双轨迹进行了探索，将2006-2011年定为“轨迹识别期”，将2012-2021年定为“生存分析期”。排除了在基线波或之前缺乏甘油三酯、空腹血糖和生活方式领域完整数据的参与者（n =11,058），以及在轨迹识别期间（n =2466）死亡或经历中风的参与者，以确保所有参与者在“生存分析期”开始时都没有缺血性中风。最终，44,403名参与者被纳入最终分析。图 1 提供了一个流程图，描述了本研究的参与者选择过程。

TyG 指数评估

TyG指数使用公式Ln[空腹甘油三酯（mg/dL）×空腹血糖（mg/dL）/2]计算。空腹血糖和空腹甘油三酯的测量是在开滦综合医院按照标准实验室程序进行的。使用包含五个维度的评分系统评估生活方式：吸烟习惯、饮酒、身体活动、久坐行为和盐摄入量。受过培训的人员通过标准化问卷收集各个方面的信息，以0到2的三分制分配分数。累积分数范围从0（最低）到10（最高）。吸烟习惯和饮酒分为从不、现在或过去。久坐行为和身体活动被归类为差、中或理想。盐摄入量是饮食质量的代表，通过问卷进行评估。参与者的盐摄入量水平分类如下：≥10g/d、6-9g/d和<6g/d。采用这些特定的分类是因为它们与既定的膳食指南一致。糖尿病被定义为自我报告的糖尿病、使用降糖药物或空腹血糖≥7mmol/L。

协变量数据是通过问卷调查、人体测量和实验室评估相结合获得的。收集了人口统计信息，例如年龄、性别、婚姻状况和教育背景。通过自我报告和病历回顾评估病史和药物使用情况。高血压定义为收缩压（SBP）≥140mmHg或舒张压（DBP）≥90mmHg、使用抗高血压药物或自我报告的医生诊断的高血压病史。训练有素的工作人员测量体重、身高、SBP和DBP。体重指数（BMI）的计算方法是将体重（公斤）除以身高（米）的平方。使用慢性肾脏病流行病学协作组织肌酐公式计算估计的肾小球滤过率（eGFR）。

禁食过夜（>8小时）后，早晨从头静脉抽取血样。所有生化参数，包括高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高敏C反应蛋白（s-CRP）、血清空腹甘油三酯、空腹血糖和血清肌酐，均在Hitachi7600自动分析仪（日本东京日立）上测量。

结果

这项研究的结果是缺血性卒中的发生率。诊断代码遵循国际疾病分类 - 第十版，I63。一个专家小组每年审查 11 家当地医院的出院记录和与市社会保险机构相关的数据库，以确定疑似缺血性卒中患者。缺血性脑卒中的诊断符合世界卫生组织的标准，包括神经系统体征、症状和影像学检查（如计算机断层扫描或磁共振成像）。从基线年开始对参与者进行前瞻性随访，直至发生缺血性中风、死亡或 2021 年 12 月 31 日随访期结束，以先到者为准。

统计分析

     第 1 阶段：确定 TyG 水平和生活方式评分轨迹组

研究采用基于组的双轨迹模型，利用半参数方法确定 TyG 水平和生活方式评分的时间进展。这种方法允许同时检查两个指标的动态，结果表明这两个指标可能由一个共同的潜在病因过程联系起来。具体来说，它评估了在个体遵循特定 TyG 级轨迹的情况下生活方式评分轨迹的可能性，而无需以前提为前提。根据 Nagin 的建议，研究采用了两阶段的模型选择过程来确定最适合的模型。在第一阶段，研究确定了要包含在模型中的组数，范围从 2 到 6 个集群。在第二阶段，研究调整了轨迹多项式的顺序，指定了每个轨迹的形状（线性、二次或三次）。时间以 2006 年以来的年份来衡量，研究使用了来自三波 TyG 水平和生活方式评分的数据来估计轨迹。通过比较 2 到 6 组和轨迹形状的模型来迭代进行模型拟合。TyG 水平和生活方式评分的最佳双轨迹模型是根据几个评估指标选择的，包括最小的贝叶斯信息准则 （BIC） 值、最小的 Akaike 信息准则 （AIC） 值、最小的对数似然值和最大熵。此外，研究评估了平均后验概率 （高于 0.7） 和组成员的预测概率 （高于 5%） 以进一步验证。

     第 2 阶段：双轨迹与缺血性卒中的关联分析

人年是从 2010 年调查日期开始计算的，直到首次出现缺血性中风、死亡或 2021 年 12 月 31 日随访结束，以先到者为准。研究使用 Kaplan-Meier 方法估计缺血性卒中概率，并使用 log-rank 检验比较组间差异。该模型满足每个 Schoenfeld 残差和对数对数检验的比例假设标准。采用 Cox 比例风险回归探讨 TyG 水平亚型与生活方式评分轨迹与缺血性卒中风险之间的关联，以第 3 组 （代表最低的 TyG 水平和最高的生活方式评分） 为参考组。调整包括年龄、性别、婚姻状况、教育背景、BMI、LDL-C、HDL-C、ln hs-CRP、ln eGFR、高血压、使用抗高血压和降血脂药物的混杂因素后，报告风险比 （HRs） 和 95% 置信区间 （CIs）。研究还按年龄、性别、BMI 、高血压和高脂血症进行了分层分析，以探讨 TyG 双轨迹亚型和生活方式对缺血性卒中风险的潜在影响。似然比检验评估分层变量和双轨迹之间的交互作用。此外，为了测试研究研究结果的稳健性，进行了多项敏感性分析，例如调整基线条件、排除服用药物的参与者、排除炎症患者 （hs-CRP ≥ 10 mg/L）、排除缺血性中风事件在随访的最初 2 年内，以及应用 Fine-Gray 竞争风险模型将死亡视为竞争事件。

基线特征

本研究共纳入 44,403 名非糖尿病参与者，平均年龄 52.42 ± 11.77 岁。研究确定了双轨迹的五种不同亚型，表示为第 1 组（较低的 TyG 水平和较低的生活方式评分，n = 9485,21.36%），第 2 组（较高的 TyG 水平和最低的生活方式评分，n = 6730,15.16%），第 3 组（最低的 TyG 水平和最高的生活方式评分，n = 9399,21.17%），第 4 组（中等 TyG 水平和较高的生活方式评分， n = 15,842,35.68%）和第 5 组（最高的 TyG 水平和适度的生活方式评分，n = 2947,6.63%），如图 2 所示。这 5 种亚型的平均后验概率为 0.84。表 1 显示了按 TyG 水平和生活方式评分轨迹分组的非糖尿病参与者的基线特征。与其他组相比，第 5 组的参与者更有可能年龄较大，患有高血压和血脂异常，使用抗高血压和降血脂药物，并且具有更高的 BMI、SBP、DBP、LDL-C 和 hs-CRP 水平。

研究观察到，与TyG指数和低CVAI的参与者相比，两者水平升高的个体通常年龄较大，肥胖的可能性更高，女性比例更高，并且更常受到糖尿病、高血压和血脂异常的影响。在最长9.0年的随访期内，共有1,240名参与者（14.8%）经历了CVD事件，其中896例（10.7%）为CHD和475例（5.7%）为中风。在低TyG指数和低CVAI的参与者中，CVD的发生率为10.80/1,000人年，在TyG指数低但CVAI高的参与者中，CVD的发生率为23.70/1,000人年，在TyG指数高但CVAI低的参与者中，CVD的发生率为15.10/1,000人年，在TyG指数高和CVAI高的参与者中，CVD的发生率为23.10/1,000人年（表 2）。图 2 显示了累积CVD风险的Kaplan-Meier曲线，表明TyG指数低但CVAI高的参与者表现出最高的CVD风险。

TyG 水平和生活方式评分和缺血性卒中的双轨迹亚型

在 10.47 （10.58-11.00） 年的中位随访期内，共有 2012 名参与者经历了缺血性中风。值得注意的是，以 TyG 水平最高和生活方式评分中等为特征的组（第 5 组）缺血性卒中发生率最高（每 1000 人年 7.20 例），而以 TyG 水平最低和生活方式评分最高的第 3 组参与者发病率最低（每 1000 人年 2.97 例）。Kaplan-Meier 曲线显示，与其他组相比，第 5 组发生缺血性卒中的风险显著升高 （P < 0.001 进行对数秩检验;图3）。

在调整了潜在的混杂因素后（表 2），第 5 组的参与者以最高的 TyG 水平和适度的生活方式评分为特征，表现出最高的缺血性中风风险（HR = 1.81,95% CI：1.51-2.18）。在此之后，TyG 水平较高且生活方式评分最低的第 2 组也表现出较高的风险 （HR = 1.47,95% CI：1.24–1.74），第 1 组也是如此，其特征是 TyG 水平较低和生活方式评分较低 （HR = 1.40,95% CI：1.20–1.64）。相反，第 4 组参与者具有中等 TyG 水平和较高的生活方式评分，患缺血性卒中的风险最低 （HR = 1.19,95% CI：1.04-1.37）。

为了详细探讨双轨迹亚型与缺血性卒中发生率之间的关联，按性别、年龄、BMI、高血压和高脂血症进行了分层分析。双轨迹亚型与缺血性卒中风险之间的关联在分层变量之间表现出一致性和稳定性，第 5 组被认为最容易发生缺血性卒中，而第 4 组具有中等 TyG 水平，但由于其良好的生活方式而处于最低风险。分层分析还表明，TyG 指数和生活方式的双重轨迹与 60 岁以下参与者、男性、BMI < 25 kg/m2 且无高脂血症的亚组中缺血性卒中风险较高呈显著相关性 （交互作用均 P > 0.05）。有趣的是，双轨迹亚型在既往无高血压患者中似乎表现出更明显的预测价值（交互作用的 P = 0.026，图4）。

此外，还进行了几次敏感性分析以评估主要结果的稳健性和可靠性。首先，在基线时调整 TyG 水平和生活方式评分并没有显着改变相关性。然后，分析结果，包括排除药物使用，排除 hs-CRP ≥ 10 mg/L，排除最初 2 年随访内的结果，并将死亡视为竞争性风险事件，与主要结果一致。

这项队列研究揭示了非糖尿病人群中TyG指数与生活方式因素之间错综复杂的相互作用，加强了TyG指数作为分层风险管理潜在生物标志物的作用。尽管健康的生活方式可以减轻与较高TyG水平相关的中风风险，但在存在胰岛素抵抗的情况下，TyG水平管理与中风预防之间的关联值得进一步研究。

临床研究的根本使命是发现并解决生命科学领域亟待解决的临床问题，同时，为即将发生的临床难题提供备选解决方案。

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