今天给大家带来的是一篇发表在《Molecular Therapy - Nucleic Acids》杂志上的文章《Metabolism pathway-based subtypingin endometrial cancer: An integrated study by multi.omics analysis and machine learning algorithms》。本研究结合多组学分析和机器学习方法，揭示了 EC 的代谢异质性，并基于代谢通路构建了新的 EC 分型系统 (MPS)。该系统不仅可以预测患者的预后，还可以指导个性化的免疫治疗和代谢靶向治疗策略。此外，基于 13 个中心基因的分类器为预测患者的 MPS 亚型提供了一种更便捷的方法。
01背景介绍
子宫内膜癌 (EC) 是女性生殖系统中第二常见的恶性肿瘤，其基因组异质性已得到广泛关注，但对其代谢特征的了解仍然有限。代谢重编程，也被称为 Warburg 效应，是癌细胞的一个重要特征，其改变了细胞的代谢模式，使其即使在有氧条件下也优先利用葡萄糖产生乳酸，为细胞增殖提供快速能量，并促进氨基酸、脂质和核苷酸合成。三羧酸 (TCA) 循环也为癌细胞的生长和转移提供必要的代谢产物。靶向代谢酶的药物具有良好的应用前景，但代谢抑制剂的特异性较低，导致正常组织毒性和耐药性的产生。本研究旨在通过多组学分析和机器学习方法，深入了解 EC 的代谢重编程和异质性，并开发用于指导免疫治疗和代谢靶向治疗的临床策略。
02数据来源
A. 转录组数据: 来自癌症基因组图谱 (TCGA)、癌细胞系百科全书 (CCLE) 和基因表达综合数据库 (GEO) 的 RNA 测序数据集。具体包括：TCGA-EC 队列、GSE17025 数据集（包含 91 个癌组织样本和 12 个绝经后妇女的萎缩性子宫内膜样本）、GSE106191 数据集（包含 64 个癌组织样本和 33 个增生样本）、GSE29436 数据集（包含 4 个非进展性 EC 样本和 4 个进展性 EC 样本）以及用于免疫治疗反应分析的 GEO 数据集 GSE78220、GSE115821 和 GSE168204。
B. 蛋白质组数据: 来自临床蛋白质组肿瘤分析联盟 (CPTAC) 的 EC 蛋白质组学数据，包括 131 个样本的 10,180 个蛋白质水平及其相应的生物样本信息。
C. 代谢组数据: 来自 CCLE 的 EC 细胞系代谢组学数据。
03分析方法
01代谢通路富集分析：
A. 下载KEGG数据库中的84条代谢通路。
B. 使用GSVA计算样本中通路的富集分数。
C. 应用PCA比较正常与肿瘤组织的代谢转录谱。
D. 通过GSEA分析DEG，揭示EC中显著变化的代谢通路。
E. 在蛋白质水平上，对CPTAC数据进行差异和GSEA分析。
02基于代谢通路的亚型分析：
A. 利用GSVA分数进行无监督共识聚类，分为不同代谢亚型（MPS）。
B. 使用NbClust确定最佳聚类数，并通过PCA验证聚类结果。
C. 比较不同MPS亚型的临床病理特征、生存情况和分子亚型。
D. 识别差异表达的代谢通路相关基因，并使用GSEA分析代谢异质性。
E. 分析不同MPS亚型中标志性信号通路的激活模式和亚型特异性代谢特征。
03基因组变异分析：
A. 分析不同MPS亚型中的突变基因和经典致癌通路的突变频率。
B. 进行MPS亚型特异性代谢相关突变基因的通路富集分析。
C. 分析CNV差异，并使用GISTIC2识别扩增或缺失区域。
D. 对CNV区域中的基因进行KEGG通路富集分析。
04免疫微环境分析：
A. 使用CIBERSORT算法评估免疫细胞浸润水平。
B. 使用ssGSEA算法计算免疫细胞富集分数。
C. 评估免疫功能障碍评分、排除评分和TIDE评分。
D. 分析免疫检查点分子表达水平和肿瘤突变负荷（TMB）。
05化疗敏感性分析及细胞系验证：
A. 根据PRISM和CTRP数据库识别不同MPS亚型的药物敏感性。
B. 选择敏感性高的药物进行进一步分析。
C. 使用pamr包对EC细胞系进行分类，并验证MPS分类的可靠性。
06基于代谢的预后风险模型构建：
A. 开发基于代谢的预后风险模型，使用机器学习算法。
04结果
01代谢通路和 MPS 亚型:
EC 的代谢重编程在转录组和蛋白质组水平均得到证实。基于 84 个代谢通路的 GSVA 评分，EC 患者被分为三个 MPS 亚型，这些亚型在临床预后、组织学类型、分级、FIGO 分期和 TCGA 分子亚型方面存在显著差异。MPS1 亚型表现出活跃的代谢特征，MPS2 亚型中脂质和氨基酸代谢通路富集，而 MPS3 亚型表现出相对“冷”的代谢表型。
02基因组变异:
不同 MPS 亚型显示出不同的基因突变模式和拷贝数变异模式。MPS1 亚型中 PI3K 通路基因突变频率较高，而 MPS3 亚型中 TP53 通路基因突变频率较高。
03免疫微环境:
不同 MPS 亚型中免疫细胞浸润水平和免疫治疗反应存在差异。MPS2 亚型富集抗肿瘤免疫细胞，但免疫功能障碍的迹象也较为明显。MPS1 亚型 TMB 较高，但免疫细胞浸润较少。MPS3 亚型的免疫浸润水平最低。
04预后风险模型:
基于 13 个中心基因的代谢相关预后风险模型可以有效地区分患者的 OS。构建的列线图模型具有良好的区分度和校准度。
预后模型临床特征在随后的检查中，作者深入研究了宏基因特征的潜在临床意义。值得注意的是，低风险组的免疫评分、估计评分和基质评分显着升高，同时 CTLA4 和 PDCD1 表达水平升高，表明对免疫治疗的反应更有利（图5A，B）。在高危组中，患者在多个队列中表现出较高的TIDE评分和较低的免疫治疗反应率(图5C)。
05结论
与正常细胞相比，癌细胞不仅具有独特的代谢特征，而且还表现出显着的代谢多样性和可塑性。作者的研究致力于通过利用多组学并将 EC 分类为具有不同代谢特征、预后、基因组改变和对各种疗法的敏感性的三种异质亚型来揭示 EC 代谢重塑和异质性。
结语
临床研究的根本使命是发现并解决生命科学领域亟待解决的临床问题，同时，为即将发生的临床难题提供备选解决方案。
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