LANCET(IF=90+):机器学习+SHAP+风险分层=非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者GRACE评分的性别特异性评估

本次解读的是发表在Lancet（IF=90+）上的一篇文章《Sex-specific evaluation and redevelopment of the GRACE score in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes in populations from the UK and Switzerland: a multinational analysis with external cohort validation》，本研究是一项有外部队列验证的多国分析：英国和瑞士人群中非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者GRACE 评分的性别特异性评估和重新开发。

非 ST 段抬高型急性冠脉综合征 (NSTE-ACS) 是一种常见的 ACS 类型，在女性中尤为普遍。准确的风险评估对于指导治疗策略至关重要。全球急性冠脉事件注册 (GRACE) 评分是一个被广泛应用于 NSTE-ACS 患者风险分层的工具，它基于易于获取的临床、心电图和生化变量来预测院内死亡率。然而，GRACE 评分主要在男性患者中开发和验证，其在女性患者中的适用性受到质疑。越来越多的证据表明，女性 NSTE-ACS 患者在基线风险因素、疾病病理生理机制和治疗反应方面与男性患者存在显著差异：

病理生理学:女性NSTE-ACS患者更容易出现斑块侵蚀，而男性患者更常出现斑块破裂。

基线特征:女性患者通常发病年龄更大、合并症负担更重（例如高血压、糖尿病和抑郁症），并且入院前延误时间更长。

治疗:女性患者接受早期侵入性治疗（例如冠状动脉造影和经皮冠状动脉介入治疗 (PCI)）的可能性更小。

这些差异可能会影响 GRACE 评分在女性患者中的预测性能，并导致治疗不足。 因此，本研究旨在：

1.评估GRACE2.0评分在NSTE-ACS男女患者中的表现；

2.开发一个新的风险评分(GRACE3.0)，该评分考虑了性别特异性疾病特征，以改进风险分层和个性化治疗。

01 研究设计和参与者

本研究使用了来自英国和瑞士的全国性 ACS队列数据：

英国心肌缺血国家审计项目(MINAP)：包含2005年1月1日至2017年3月31日期间在英格兰、威尔士和北爱尔兰的参与医院就诊的400,054例NSTE-ACS患者的数据。

瑞士急性心肌梗死(AMIS)Plus国家注册研究：包含2005年1月1日至2020年8月27日期间在瑞士参与医院就诊的20,727例NSTE-ACS 患者的数据。

特殊特别计划项目大学医学急性冠脉综合征(SPUM-ACS)队列：包含2009年12月8日至 2017年12月31日期间在瑞士四所主要大学医院之一接受冠状动脉造影的2,239例NSTE-ACS 患者的数据。

02 统计分析

GRACE2.0评分评估:研究人员根据入院时的以下变量计算了GRACE2.0评分：年龄、心率、收缩压、Killip分级、肌酐浓度、心脏骤停、ST段偏移和肌钙蛋白升高。使用受试者工作特征曲线下面积 (AUC) 来评估GRACE2.0评分预测院内死亡的区分度。使用DeLong检验比较男性和女性患者的 AUC。使用校准图和局部加权散点图平滑估计校准曲线来评估GRACE 2.0评分的校准度。理想的校准曲线是一条对角线，表示预测概率与观察到的事件发生率完全一致。还计算了 Brier 评分（预测概率和实际结果之间差异的均方值），较低的 Brier 评分表示更好的校准度。

GRACE3.0评分开发和验证:使用与 GRACE2.0相同的八个变量以及GRACE2.0 的计算风险值作为机器学习模型的输入特征。纳入GRACE2.0计算风险值可以提高模型性能。分别在男性和女性患者的训练数据集中训练XGBoost模型，以构建性别特异性GRACE 3.0评分。

将英国MINAP数据集随机分为训练集 (80%) 和内部验证集 (20%)。使用5折交叉验证在训练集上训练模型，并在内部验证集上评估其性能。瑞士(AMIS)Plus数据集作为外部验证集，以评估模型的泛化能力。 AUC、校准图和一系列其他指标（包括准确率、灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值）来评估GRACE3.0评分的性能。SHAP 值来解释GRACE3.0模型的预测，并确定每个特征对模型输出的贡献。

比较GRACE2.0和GRACE3.0对患者进行风险分层的差异，并评估GRACE3.0导致的患者重新分类情况（即从低危至中危组重新分类到高危组，反之亦然）。这项分析有助于确定 GRACE3.0是否能够更准确地识别高危患者，尤其是在女性人群中。 

01 基线分析

这项研究分析了来自英国的400,054例 NSTE-ACS患者和来自瑞士的20,727例 NSTE-ACS 患者的数据。女性患者与男性患者相比，入院时的GRACE组成部分和其它基线风险因素存在显著差异。女性的肾小球滤过率 (eGFR) 较低，但肌酐水平也较低。女性患者的就诊时间较长，入院时的 GRACE 风险估计值较高，接受冠状动脉造影和早期侵入性治疗的可能性较小。此外，女性患者的住院时间更长，抗血小板药物和降脂药物的治疗率更低，并且院内死亡率的粗略风险（未经多变量调整）更高。

02 GRACE2.0评分的性别特异性表现

GRACE2.0评分在预测男性患者院内死亡方面的AUC为0.86(95%CI, 0.86-0.86)，而在女性患者中为0.82(95%CI, 0.81-0.82; P<0.0001)。在英国和瑞士队列中以及 6 个月和1年死亡率终点中均观察到类似结果。GRACE 2.0 评分在男性和女性患者中的校准度均欠佳，女性的平均预测误差和假阴性率更高，准确率更低。GRACE2.0评分低估了女性的院内死亡风险，导致她们被错误地分层到低-中危风险组（GRACE 风险 ≤ 3%），而该组患者不推荐早期侵入性治疗。

03 GRACE3.0评分的开发和验证

使用机器学习开发的GRACE3.0评分在区分男性和女性患者的院内死亡率方面表现出优异的区分度和良好的校准度。预测住院死亡率的相对特征重要性因性别而异，GRACE组件对模型输出具有明显的性别特异性影响。

在训练队列中，男性和女性患者的AUC分别为0.89(95%CI, 0.89-0.90)和0.86(95%CI, 0.86-0.87)。在内部验证队列中，男性和女性患者的AUC分别为 0.88(95%CI, 0.87-0.88)和0.84(95%CI, 0.83-0.85)。在外部验证队列中，男性和女性患者的AUC分别为0.91(95%CI, 0.89-0.92) 和0.87(95%CI, 0.84-0.89)。在所有验证队列中，GRACE3.0评分的区分度均优于GRACE 2.0评分(P<0.0001)。GRACE3.0评分也表现出良好的校准度。

 GRACE3.0评分将更多女性患者重新分类到高危组，并将更多男性患者重新分类到低-中危风险组，而没有增加低-中危风险组的绝对死亡率。

结论

在这项研究中，报告了迄今为止最大规模的 GRACE 评分调查结果。我们评估了来自四个欧洲国家的420781名NSTE-ACS患者的 GRACE2.0评分，发现女性患者的区分能力有限，校准不理想，并且低估了死亡风险，这些患者的基线风险状况不同。应用机器学习方法，我们推导并外部验证了一个改进的评分（称为GRACE3.0），该评分能够评估 GRACE组成部分与院内死亡率之间的性别特定关系，具有出色的区分能力和良好的校准，从而提高了整体模型性能，同时依赖于相同的输入变量。

小编总结

本研究对GRACE评分的局限性进行了重要的探讨，并提出了一个改进的、基于机器学习的GRACE 3.0评分，该评分在NSTE-ACS患者的风险分层中表现出更好的区分度和校准度，尤其是在女性患者中。这项研究的结果强调了在 ACS 风险评估和治疗决策中考虑性别差异的必要性。GRACE 3.0评分的应用有望改善NSTE-ACS患者的风险分层，并促进更个性化的治疗方法，从而最终改善患者预后。未来的研究应该在更多样化的人群中对GRACE3.0 评分进行外部验证，并评估其在不同医疗环境下的临床效用和成本效益。

临床研究的根本使命是发现并解决生命科学领域亟待解决的临床问题，同时，为即将发生的临床难题提供备选解决方案。

打开极智分析—智能医学统计分析平台 https://www.xsmartanalysis.com/ 进行实操吧！