LANCET子刊：COX回归模型分析不同加工程度的食物摄入量与全因死亡率和特定原因死亡率之间的关系

本次解读的是发表在LANCET子刊The Lancet Regional Health–Europe（IF=13.6）上的一篇文章《Associations between degree of food processing and all-cause and cause-specific mortality: a multicentre prospective cohort analysis in 9 European countries》，本研究调查了不同加工程度的食物摄入量与全因死亡率和特定原因死亡率之间的关系。

超加工食品(UPF)的消费已经逐渐取代了未加工和最低限度加工的食品，现在占高收入国家如美国人口总能量摄入的25%到60%，英国还有加拿大，在几个中等收入国家，大约占能量摄入的20 %- 40%。几项纵向研究和荟萃分析已经报道了UPFs的消费和更高的癌症风险之间的正相关性，心血管疾病(CVD)，二型糖尿病，和一些前瞻性研究中的过早死亡。

综合分析包括三项队列研究(前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌和卵巢癌筛查试验[1993-2001]、英国生物库[2006-2010]和国家健康和营养检查调查[1999-2018])的参与者显示，UPF消费量最高的四分之一人群比最低的四分之一人群具有更高的全因和心血管疾病死亡率风险。在其他研究中也观察到了关于UPFs与CVD相关死亡率或全因死亡率正相关的类似结果。此外，英国生物银行之前的一项分析表明，UPF摄入量每增加10%，全因死亡率、卵巢癌死亡率和乳腺癌死亡率就会增加。此外，美国最近的一项多队列分析发现，与最低四分位数人群相比，最高四分位数人群的癌症和心血管疾病以外的其他原因死亡率高出9%。迄今为止，还没有大规模的队列研究系统地评估了食品加工程度与较不常见的死亡原因(如神经退行性疾病亚型和消化系统疾病)之间的关系。

本研究的目的是在欧洲癌症和营养前瞻性调查(EPIC)研究(世界上最大的多中心前瞻性队列之一)中，调查食物消费(按工业化食品加工程度)与死亡率之间的关系，包括因癌症、循环系统疾病(包括脑血管和缺血性心脏病)、消化系统疾病、帕金森病、阿尔茨海默病和自杀引起的特定原因死亡率。

01 研究设计和参与者

EPIC研究是一项多中心前瞻性队列研究，在1992年至2000年间招募了来自10个欧洲国家(丹麦、法国、德国、希腊、意大利、荷兰、挪威、西班牙、瑞典和英国)的23个中心的521330名参与者。研究人群包括同意参与的志愿者的便利样本，年龄限制设定在35至74岁之间。参与者是从普通人群中招募的，只有少数例外。在法国、挪威、乌得勒支(荷兰)和那不勒斯(意大利)，只招募妇女。此外，法国还招募了公立学校的员工。乌特勒支和佛罗伦萨(意大利)的中心包括参加当地基于人群的乳腺癌筛查项目的妇女。意大利和西班牙的几个中心招募了当地献血者协会的成员。每个中心/国家的参与者资格由地理或行政标准决定，来源人群根据年龄和自我报告的性别确定，在丹麦和意大利都灵。癌症流行是一个排除标准。登记后，每3-4年联系一次参与者，以获得任何主要疾病和死亡率的信息。EPIC的研究设计和程序已在别处发表。

02 研究人群和随访

目前的分析使用了除希腊以外的所有参与中心的数据(数据不可用)。在基线时报告了当前或以前的癌症诊断、缺血性心脏病、中风、心绞痛和/或糖尿病的参与者，或缺少随访信息的参与者，或能量摄入/能量需求比率极端排名(顶部和底部1%)的参与者被排除在外(流程图，图一)。参与者的平均随访时间为15.9年(标准差[SD] 3.05)。在基线时患有上述疾病的参与者被排除在外，以最大限度地减少反向因果混淆的影响，并确保观察到的关联更可能是由于食品加工水平的食品消费，而不是被现有的健康问题混淆。

03 食物摄入和分类

使用国家特定的有效食物频率问卷(FFQs)在基线时评估通常的食物摄入量。简而言之，三种类型的快速食物问卷被用于检查过去12个月的食物消费情况；1)意大利、荷兰、德国、西班牙和法国Ragusa的定量膳食问卷；2)丹麦、挪威、意大利那不勒斯和瑞典于默奥的半定量ffq；以及3)分别在马尔默(瑞典)和英国的半定量ffq和7天及14天记录的组合。

根据Nova系统，史诗食品被分为四组(补充表S1)。简而言之，如果食品是天然食品或通过冷冻等传统方法加工的食品，且不含添加剂，则被归类为未加工或最低限度加工食品(Nova 1)。加工烹饪配料(Nova 2)是从Nova 1食品或从自然中获得的物质(如油、盐、脂肪)中获得的。加工食品(Nova 3)包括由Nova 1和Nova 2食品组合而成的食品，包括使用保藏方法(如腌制、腌制、熏制、发酵)制成的食品。UPFs (Nova 4)对应于含有源自食品和工业添加剂的物质的工业配方(例如，甜味剂、着色剂、调味剂、稳定剂、乳化剂)。

为了说明随着时间的推移，食品加工的流行程度的潜在变化，本研究考虑了:下限、中值和上限情景。19例如，如果没有足够的信息用于根据Nova分类对食品进行足够确定的分类，那么该食品最有可能的食品加工方案被用作中等范围方案。在下限情景中，一些食品被归类为加工程度较低的Nova组，而在中限情景中，食品可能也是在家中或手工制作的，而不是工业化生产的。对于上限情景，当食品可能比中界情景中分配的最可能选项加工得更多时，与中界情景相比，一些食品被归类为加工程度更高的Nova组。在验证分析中，中间界限方案显示与反油酸(工业反式脂肪)等食品加工生物标志物有较高的相关性，因此用于当前的分析。

04 死亡率结果评估

EPIC中心通过与丹麦、意大利、荷兰、挪威、西班牙、瑞典和英国的癌症登记处、卫生委员会和死亡指数的记录链接，或通过德国、希腊和法国的积极随访(通过邮件或电话询问市政登记处或地区卫生部门或医生或医院)，收集生命状态以及死亡原因和日期的数据。对于目前的研究，从2009年12月到2013年12月对基线(1992-2000)的参与者进行了随访。死亡原因数据按照国际疾病分类第10版(ICD-10版)进行编码:癌症(ICD-10版代码C00至D48)、循环系统疾病(代码I00至I99)，包括缺血性心脏病(代码I20至I25)和脑血管疾病(代码I60至I69)、消化系统疾病(代码K00至K93)、帕金森病(代码G20)、阿尔茨海默病(代码G30)、自杀(X60至X84)和作为阴性对照的运输事故(V01至V99)。

05 统计分析

根据每个Nova食物组的每日摄入百分比(以克计)的性别特异性四分位数检查基线特征。对每个国家和每个Nova类别进行了描述性分析，考虑了每日摄入的卡路里和克数以及摄入百分比。

在每个EPIC中心，研究进入时间为招募时的年龄，退出时间为死亡时的年龄或随访结束时的年龄。为了评估食物消耗量，使用了每个Nova组的性别特异性。Cox比例风险回归模型用于评估Nova类别与全因死亡率和原因特异性死亡率之间的关系。

模型1根据年龄、中心和性别进行分层，并根据吸烟强度、婚姻状况、教育水平和体育活动进行调整。模型2包括来自模型1的变量，并针对总能量摄入、酒精摄入(克/天)、吸烟持续时间、身体质量指数和MedScore进行了进一步调整。

使用Cox比例风险回归模型进行留一替代分析，以评估用未加工/最低限度加工食品(Nova 1)替代10%加工食品(Nova 3)和UPFs (Nova 4)对死亡率风险的影响。这些模型根据招募时的年龄(1岁组)、中心和性别进行分层，并根据与主要模型相同的协变量进行调整。

01 患者特征

428728名参与者被纳入最终分析数据集中。所有受试者的基线特征(按UPF摄入百分比的性别特定四分位数，单位为克)详见表1。此外，补充表S2概述了总队列和单个国家的Nova群体对总每日膳食质量和能量的百分比和绝对贡献。该人群中统一配方奶粉的平均摄入量为13.7%，从西班牙的8.06%到挪威的22.7%不等。

02 特征对死亡率的影响

在多变量模型中，较高的未加工/最低限度加工食品摄入量(Nova 1以每天每1-SD增量的克数百分比表示)与较低的全因死亡率风险相关(风险比(HR):0.92；95% CI: 0.90-0.93)和癌症死亡率(HR:0.96；95% CI: 0.94-0.98)，循环系统疾病(HR:0.89；95% CI:0.87-0.92)，脑血管病(HR:0.88；95% CI: 0.83-0.93)，缺血性心脏病(HR:0.88；95% CI: 0.85-0.93)，消化系统疾病(HR:0.70；95% CI: 0.65-0.75)和帕金森病(HR:0.81；95% CI: 0.68-0.96)(图2)。未观察到Nova 1与阿尔茨海默病死亡率、自杀和交通事故(阴性对照)之间有关联。在性别特异性四分位模型中也观察到了类似的联系。然而，在从Nova组中排除酒精的敏感性分析中，与癌症死亡率的相关性失去了统计学意义。

Nova 2(加工烹饪原料)与全因死亡率无关(图2b)。然而，当比较最高与最低四分位数时，Nova 2的消耗与几个死亡率终点有关。全因死亡率的关联(HR第四季度对Q1:0.96; 95% CI:0.92-0.99)和循环系统疾病死亡率(HR第四季度对Q1:0.91; 95% CI:0.84-0.98)。

在完全校正的模型中，Nova 3(加工食品)的较高摄入量(1-SD，每天增加%克数)与全因死亡率的较高风险相关(HR:1.08；95% CI:1.06-1.09)，癌症死亡率(HR:1.06；95% CI:1.03-1.08)，循环系统疾病(HR:1.04；95% CI:1.01-1.08)，消化系统疾病(HR:1.41；95% CI:1.32-1.52)和缺血性心脏病(HR:1.05；95% CI:1.00-1.11)，以及自杀(HR:1.15；95% CI:1.00-1.31)(图2c，补充表S3)。然而，当从Nova组中剔除酒精饮料时，在敏感性分析中没有观察到任何关联(补充图S3和表S4).除了消化系统疾病死亡率(HRQ4对Q1:1.36，95%CI:1.06-1.75)但只有当酒精饮料被列入新星组(补充表S5)。

对于Nova 4 (UPFs ),在完全校正的模型(模型2)中，每天摄入克数百分比增加1 SD与全因死亡率风险增加相关(HR:1.04；95% CI:1.02-1.05)，循环系统疾病死亡率(HR:1.09；95% CI:1.07-1.12)，脑血管疾病(HR:1.11；95% CI:1.05-1.17)，缺血性心脏病(HR:1.10；95% CI:1.06-1.15)，消化系统疾病(HR:1.12；95% CI:1.05-1.20)和帕金森病(HR:1.23；95% CI:1.06-1.42)(图2d，补充表S3)。从UPFs中去除酒精饮料后，所有的关联仍然具有统计学意义(补充图S4和表S4)。类似地，在完全调整的模型中，性别特异性的四分位数结果显示了类似的相关性，但对于脑血管和消化系统疾病(补充表S5)。当从Nova组中排除酒精时，结果是相似的，而与最低四分位数相比，Nova 4的最高四分位数与消化系统疾病死亡率之间也有关联(HR：Q4对Q1: 1.38;95% CI:1.12-1.71)。

03 替代分析

用Nova 1替代10% g/天的Nova 3与降低9%的全因死亡率风险相关，这种相关性在去除Nova食物组中的酒精后类似(表2)。另一方面，用Nova 1替代每天10克的Nova 4与降低6%的全因死亡率风险相关(去除酒精饮料时为9%)。对于原因特异性死亡率，用Nova 1替代10% g/天的Nova 3与较低的癌症死亡风险相关(HR:0.94；95% CI:0.92-0.96)，循环系统疾病(HR:0.94；95% CI:0.91-0.97)，脑血管疾病(HR:0.92；95% CI:0.85-0.99)，缺血性心脏病(HR:0.93；95% CI:0.88-0.98)，因消化系统疾病死亡(HR:0.68；95% CI:0.63-0.73)。除了脑血管疾病外，Nova组在去除酒精饮料后，结果是相似的。用Nova 1替代10% g/天的Nova 4与较低的全因死亡率相关(HR:0.94；95% CI:0.93-0.96)以及循环系统疾病(风险比:0.89；95% CI:0.86-0.92)，脑血管疾病(HR:0.87；95% CI:0.82-0.93)，缺血性心脏病(HR:0.88；95% CI:0.84-0.92)消化系统疾病(HR:0.82；95% CI:0.75-0.89)，以及帕金森病死亡率(风险比:0.78；95% CI:0.66-0.93)。从新星组中排除酒精后，结果相似，但也揭示了癌症死亡率的相关性(HR:0.96；95% CI:0.94-0.98)。

这项研究也有局限性。Nova分类是基于广泛的类别，可能遗漏了食品加工的某些特性。这部分是由于在EPIC中心对UPF进行分类的方法问题，其中饮食问卷的变化可能会影响根据Nova系统对食物的分类。EPIC膳食问卷不一定是专门设计来收集将食物与Nova分类联系起来所需的信息的。此外，尽管使用了标准化编码协议将自制配方分解为配料，但一些商业加工配料可能被归类为较少加工(Nova组1和2)而不是Nova组3或4。这种错误分类也可能导致过度加工项目的代表性不足，潜在地削弱了观察到的与死亡率的关联。此外，20世纪90年代典型的自制食谱现在更有可能被工业化加工，这进一步导致了这种低估。通过为不同的Nova类别创建和评估不同的情景(例如，下限、中值和上限情景),发现了类似的结果，从而缓解了这些局限性。然而，当代人群中UPF摄入量和死亡风险之间的实际关联可能比本研究结果中观察到的更大。

小编说明：

这项大规模、多中心、前瞻性研究的结果表明，在控制了教育和生活方式因素(包括酒精摄入)后，未加工/最低限度加工食品的较高消费量与全因和多种特定原因死亡率的较低风险相关，而UPFs的较高消费量增加了全因死亡率和循环系统疾病(包括脑血管或缺血性心脏病)、消化系统疾病和帕金森病死亡率的风险。此外，用等量的未加工/最低限度加工食品替代10% g/天的加工食品或UPFs与全因死亡率和几个特定原因死亡率终点呈负相关。

临床研究的根本使命是发现并解决生命科学领域亟待解决的临床问题，同时，为即将发生的临床难题提供备选解决方案。

打开极智分析—智能医学统计分析平台 https://www.xsmartanalysis.com/ 进行实操吧！