《CARDIOVASC DIABETOL》（IF=8.5），糖尿病前期和肝脂肪变性对年轻人心脏代谢结局的综合影响

本次解读的是发表在《CARDIOVASC DIABETOL》（IF=8.5）上的一篇文章《Combined impact of prediabetes and hepatic steatosis on cardiometabolic outcomes in young adults》。这项研究表明糖尿病前期和肝脂肪变性增加了年轻人心脏代谢结局的风险，这些发现对医生具有重要意义。

糖尿病前期是指血糖水平升高到低于糖尿病（DM）标准，表明碳水化合物代谢不当。糖尿病前期被认为是进展为DM和心血管疾病（cardiovasculardiseases，CVD）的危险因素，而不是一个单独的疾病实体。先前的研究表明，糖尿病前期显著增加了全球人群的CVD风险。

糖尿病前期的患病率在年轻人中不断增长。先前的研究将糖尿病前期与该人群的CVD风险增加联系起来。医护人员需要从糖尿病前期开始对年轻人保持临床警惕，因为早发性2型DM对CVD的影响明显高于晚发型2型DM或1型DM。此外，根据预测性临床因素确定糖尿病前期年轻人中的高危个体发展为糖尿病和CVD至关重要。然而，关于这个问题的研究有限。

肝脂肪变性个体面临T2DM和CVD的风险增加。在T2DM的高危人群中，肝脂肪变性患者发生2型DM和CVD的风险最高。然而，肝脂肪变性与糖尿病前期年轻成人进展为糖尿病和CVD之间的关联仍不确定。

因此，本研究旨在使用韩国全国人群队列调查通过脂肪肝指数（FLI）评估的肝脂肪变性对糖尿病前期年轻成人心脏代谢结果的影响，包括新发DM和主要不良心血管事件（MACE）。目的是确定糖尿病前期和/或肝脂肪变性对该人群发生糖尿病和MACE风险的影响。

01数据源

本研究使用了韩国国民健康保险（NHIS）数据集，涵盖2009年1月至2012年12月韩国的索赔和预防性健康检查。NHIS是由韩国政府管理的单一付款人医疗保健系统，为超过97%的韩国人口提供保险。该数据库包括按国际疾病分类第10版（ICD-10）代码分类的医学诊断，以及有关处方、手术、医院就诊和住院治疗的全面详细信息。健康检查数据库包括生活方式和行为问卷以及人体测量和实验室测量。以前的研究有这些测量的详细方法。此外，还使用了韩国国家统计局的全国死亡证明数据。

02研究队列

选择年龄≥20岁无DM的个体（定义为空腹血糖水平为126mg/dL或更高，存在ICD-10代码E10-14，或在索引日期前有降糖药物史）并且从2009年1月到2012年12月使用FLI计算数据进行常规健康检查。在3,602,623名参与者中，有2,706,038人因年龄（≥40岁）、心血管疾病（ICD-10代码I21-22、I48和I63-64）或肝脏疾病（不包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）（ICD-10代码K75.1-75.4、K75.9和K76.1-76.9）、每周饮酒≥3次、任何癌症诊断（ICD-10代码C00-97）、风湿性二尖瓣疾病（ICD-10代码I05）、和心脏/血管植入物或移植物（ICD-10代码Z95），或缺失数据。总体而言，本研究共纳入了896,585名受试者（补充图1），索引日期定义为收集FLI计算数据的第一天。

03定义糖尿病前期

正常血糖定义为无糖尿病史个体的空腹血糖水平<100mg/dL，而糖尿病前期定义为基线评估期间同一人群的空腹血糖水平在100至125mg/dL之间。

04肝脂肪变性的定义

肝脂肪变性在主要分析中定义为FLI≥60，使用广泛接受和验证的无创诊断测试。在敏感性分析中，它被定义为FLI≥30。该测试的受试者工作特征曲线下面积为0.844，亚洲男性和女性的阳性预测值分别为83.2%和84.8%，阴性预测值分别为65.3%和87.4%。FLI使用以下公式计算：（exp（0.953×log（甘油三酯）+0.139×体重指数（BMI）+0.718×log（γ-谷氨酰转移酶，GGT）+0.053×腰围−15.745）））/（1+exp（0.953×log（甘油三酯）+0.139×BMI+0.718×log（γ-谷氨酰转移酶）+0.053×腰围−15.745））×100。

05研究终点和随访

本研究的结局是DM和复合MACE，包括心肌梗死（MI）、卒中或心血管死亡。事件DM被定义为新的DM诊断（ICD-10代码E10-14）伴有降糖药物处方。MI被定义为ICD-10代码为I21或I22的住院治疗。中风被定义为住院期间ICD-10代码I63或I64，脑成像声称如磁共振成像或计算机断层扫描。使用ICD-10代码I00-99定义心血管死亡。探索性分析的结局是肝细胞癌（HCC）和肝脏相关死亡。HCC被定义为住院环境中主要或次要位置的诊断，使用ICD-10代码C22。使用ICD-10代码K00-K95定义肝脏相关死亡。从索引日期到每个研究结果的出现、死亡或2021年12月31日研究期结束，对研究人群进行了跟踪。

06变量定义

通过问卷收集有关当前吸烟、饮酒和运动频率的信息。吸烟状况分为非吸烟者、既往吸烟者或当前吸烟者。轻度饮酒定义为每周喝<3次。定期体育活动被归类为每周至少3次高强度体育活动（导致极度呼吸急促）或每周至少5次中等强度运动（导致严重呼吸急促）。收入水平根据月收入分为四分位数，重点是最低的四分位数比例。BMI的计算方法是将参与者的体重（公斤）除以身高（米）的平方，而葡萄糖和血脂测量值是在禁食一夜后获得的。高血压（HTN）被定义为每年至少满足以下标准之一：ICD-10代码I10-13或I15，每年至少有一次处方抗高血压药物索赔，或基线收缩压（BP）≥140mmHg或舒张压≥90mmHg。血脂异常被定义为每年至少满足以下标准之一：索赔中的ICD-10代码E78、处方降脂药物或基线总胆固醇≥240mg/dL。CKD被定义为每年至少满足一次标准：索赔中的ICD-10代码N18或N19。

07统计分析

对于连续变量，数据表示为平均值（标准差），对于分类变量，数据表示为数字（百分比）。使用Kaplan-Meier曲线来说明事件DM和复合MACE的累积发生率，并使用对数秩检验评估组差异。采用Cox回归分析确定结局发生率的风险比（HRs）和95%置信区间（CIs）。对于多变量调整分析，模型1根据年龄和性别进行了调整，而模型2包括对收入、吸烟状况、饮酒量、定期身体活动、体重（BW）、高血压、血脂异常和CKD的额外调整。估计了交互作用引起的相对超额风险（RERI）和协同指数（SI）及其95%CI。当RERI及其95%CI不包括0，并且当SI及其95%CI不包括1时，协同效应被认为是明显的。双侧 P <0.05表明在所有分析中均具有统计学意义。使用SAS9.4版（SASInstitute，Cary，NC，USA）进行统计分析。

01基线特征

该研究包括896,585名年轻人，其中57.4%是男性，平均年龄为30.6岁。表 1 提供了基于糖尿病前期状态的基线特征摘要。中位随访时间为11.78年（四分位距[IQR]，1.65），与糖尿病前期状态相似：正常血糖为11.72年（IQR，1.67），糖尿病前期为12.01年（IQR，1.27）。在随访期间，观察到27,437例（3.1%）糖尿病病例和6,584例（0.7%）MACE病例。有3,900例（0.4%）心肌梗死病例，2,258例（0.3%）中风病例和596例（0.1%）心血管死亡病例。

02年轻人的糖尿病前期状态和心脏代谢结局风险

按糖尿病前期状态划分的DM和复合MACE的无事件生存期，如Kaplan-Meier曲线所示（图1） 表明糖尿病前期参与者中两种结果的累积发生率显着更高。如表 2 所示，在调整模型2中的相关协变量后，糖尿病前期参与者发生DM和复合MACE的风险显着增加。在MACE的各个组成部分中，糖尿病前期参与者MI、中风和心血管死亡的累积发生率和风险显着更高。然而，在调整了模型2中的相关协变量后，卒中和心血管死亡的显著性消失了。

03肝脂肪变性对糖尿病前期年轻成人心脏代谢结局的影响

使用FLI根据肝脂肪变性对研究参与者进行分层。在764,478名血糖正常个体和132,107名糖尿病前期个体中，分别有57,018例（7.5%）和23,846例（18.1%）患有FLI定义的肝脂肪变性（FLI≥60）。基于糖尿病前期和肝脂肪变性状态的新发DM和复合MACE的无事件生存率，如Kaplan-Meier曲线所示（图2）显示糖尿病前期肝脂肪变性组两种结局的累积发生率最高，其次是正常血糖组肝脂肪变性、糖尿病前期无肝脂肪变性组和正常血糖无肝脂肪变性组。表 3 显示了基于糖尿病前期和肝脂肪变性状态的新发糖尿病和复合MACE的HR。调整相关因素（模型2）后，伴有肝脂肪变性的正常血糖组发生DM和复合MACE的风险高于无肝脂肪变性的正常血糖组。糖尿病前期和肝脂肪变性共存进一步增加了DM和复合MACE发生的风险，即使在调整了相关协变量后也是如此（模型2）。此外，糖尿病前期和肝脂肪变性的组合增加了DM和复合MACE的风险（P趋势 <0.001）。还发现糖尿病前期和肝脂肪变性对新发DM（RERI9.93[9.31–10.56]、SI1.92[1.85–1.99]，均 P 值<0.001）和复合MACE（RERI0.44[0.08–0.80]、SI1.22[1.04–1.43]、P 值分别为0.016和0.013）的协同作用。在MACE的各个组成部分中，累积发生率和风险显示出与复合MACE观察到的相似趋势（补充图3和补充表3）。

04亚组、敏感性和探索性分析

通过根据基线BMI值25对参与者进行分层，对事件DM和复合MACE进行亚组分析。在两组中均观察到糖尿病前期和肝脂肪变性对心脏代谢结局的综合影响，但在BMI<25kg/m2 组中的影响更大。

对于敏感性分析，研究将肝脂肪变性定义为FLI≥30。糖尿病前期和肝脂肪变性对心脏代谢结局的综合影响与主要分析相似。此外，研究进一步分析了基于糖尿病前期和肝脂肪变性状态的5年和10年心脏代谢结果。在两个时间点都观察到糖尿病前期和肝脂肪变性对心脏代谢结局的综合影响，但这种影响随着时间的推移而减弱。

为了进行探索性分析，研究调查了糖尿病前期和肝脂肪变性对肝脏相关结局的影响，包括发生HCC和肝脏相关死亡。在调整相关因素后，与无肝脂肪变性的正常血糖组相比，患有肝脂肪变性的糖尿病前期组发生HCC和肝脏相关死亡的风险更高（模型2）。

总之，糖尿病前期和肝脂肪变性增加了年轻人心脏代谢结果的风险。这些发现强调了将肝脂肪变性筛查纳入糖尿病前期年轻人的CMD风险评估的相关性。

临床研究的根本使命是发现并解决生命科学领域亟待解决的临床问题，同时，为即将发生的临床难题提供备选解决方案。

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