本次解读的是发表在Genome Medicine（IF=10.4）杂志上一篇《Analysis of transcriptomic features reveals molecularendotypes of SLE with clinical implications》。本研究旨在开发一种基于基因表达谱的鲁棒性患者分层系统，用于表征系统性红斑狼疮 (SLE) 患者。研究人员利用来自五个数据集的 2183 例患者样本，通过基因集变异分析 (GSVA) 和机器学习 (ML) 方法，识别出八种 SLE 分子内型。SHAP 分析确定了将个体样本归入特定内型的关键特征。此外，还开发了一个综合分子评分 (LuCIS) 来评估狼疮相关的免疫活动。研究发现，不同的内型与不同的临床特征相关，并且免疫抑制剂和生物制剂的治疗反应存在差异。研究结果表明，基于转录组特征和 ML 的方法可以有效地对 SLE 患者进行分层，从而促进更个性化的治疗策略。
01背景介绍
系统性红斑狼疮 (SLE)，又称红斑狼疮，是一种复杂的自身免疫性疾病，其特点是异质性和临床表现多样化。为了开发更有效的治疗方法，理解 SLE 的分子异质性至关重要。近年来，研究者们致力于识别 SLE 的分子内型，即具有独特病理生理功能、生物标志物或其他疾病特征的患者亚群。之前的研究利用转录组学数据对 SLE 患者进行了分层，但由于样本量小或技术问题，这些研究的结果难以重现。目前仍然缺乏基于大型队列研究且综合考虑多种免疫相关特征的可靠分类系统。本研究旨在利用转录组学数据和机器学习算法，建立一个可以表征个体狼疮患者的稳健性分类系统，并探索其临床意义。
02方法
数据来源
本研究整合了 17 个转录组学 SLE 数据集，共包含 3166 例患者样本 (表 S1)。这些数据集来自公共数据库，其中 5 个数据集（GSE88884 ILL-1 和 ILL-2、GSE45291、GSE65391 和 GSE116006）用于初步内型分析和 ML 模型构建，其余 12 个数据集用于测试模型性能。其中 GSE88884 (ILL-1 & ILL-2) 临床试验数据集中包含了患者的治疗反应数据，用于探索内型和临床反应之间的关系。
表1 转录全血狼疮数据集
03研究思路
作者采用信息性基因模块的基因集变异分析(GSVA)来识别SLE患者的分子内分型，机器学习(ML)将个体患者分类为分子亚群，并采用逻辑回归来开发估计免疫扰动范围的复合度量。SHapley加性解释(SHAP)揭示了特定特征对患者亚群的影响。
图1 研究思路概述
04结果
01SLE 分子内型
使用 k-means 聚类，基于 32 个免疫和炎症相关基因模块的 GSVA 富集分数，将 3166 例 SLE 患者划分为八种不同的分子内型 (A-H)。随后使用余弦相似度分析对五项研究中的数据进行分析，从而确定了一致的 endotypes，命名为 Z1-Z6。同时使用 PCA 和 t-SNE 分析证实了子集的区分。
02ML 分类器性能
基于五组数据集和 32 个分子特征构建 ML 模型，以预测 SLE 患者的内型。在测试队列中，所有模型都具有高度的分类能力，随机森林模型的准确率最高（平均预测准确率达到 0.97），灵敏度为 84-100%，特异性为 95-100%。
03SHAP 分析
SHAP 分析揭示了每个内型的特征，其中内型 B 中 γδ T 细胞、MHC-II 和 IFN 信号传导通路得分较高；而抑制性巨噬细胞、抗炎细胞因子和粒细胞则对内型 H 起主要作用。
04LuCIS 评分
使用岭惩罚逻辑回归 (RPLR) 模型构建了一个综合分子评分 LuCIS，它可以评估 SLE 患者免疫活动范围。LuCIS 值与 SLEDAI 和抗双链 DNA 抗体滴度呈正相关，而与血清 C3 和 C4 补体水平呈负相关。(图 8A-D)
05内型和临床反应
具有特定转录特征的内型 (B, F/H, G) 对免疫治疗反应性更强。治疗组中患者的内型分布发生了变化，特别是激素治疗使 F/G 和 G/H 的比例减少。
06分子亚型
内型 A (Z1) 表现出最少的转录组学改变，与健康对照组相似，而内型 H (Z6) 显示出最大的转录组学改变，提示疾病活动性最高。性别和治疗反应：不同性别的患者对特定的分子亚型表现出显著的差异，提示治疗反应可能与性别相关。
07预后价值
在 GSE88884 的随访数据中发现，LuCIS 值较高的患者更容易发生严重复发，并降低对试验药物的反应。
05结论
本研究通过多组学分析和机器学习方法，揭示了 SLE 的分子异质性，并识别出 8 种不同的 SLE 分子内型。这些内型具有独特的转录组特征，与临床特征和治疗反应相关。此外，LuCIS 评分的引入为量化 SLE 患者的免疫紊乱严重程度提供了一种新的方法。这项研究提供了对 SLE 发病机制的新见解，并为个性化医疗铺平了道路。未来的研究应关注对不同内型的生物学机制和治疗反应差异的进一步探索。此外，在更大规模、更具多样性的人群中对这些结果进行验证至关重要。
结语
临床研究的根本使命是发现并解决生命科学领域亟待解决的临床问题，同时，为即将发生的临床难题提供备选解决方案。
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