《eClinicalMedicine》IF=9.6，饮酒者饮酒与痴呆发病率之间有何关系？孟德尔随机化给出答案！

本次给大家带来的解读是发表在LANCET子刊 《eClinicalMedicine》IF=9.6上的一篇文章《Association between alcohol consumption and incidence of dementia in current drinkers: linear and non-linear mendelian randomization analysis》本文旨在调查饮酒与当前饮酒者痴呆事件风险之间潜在的线性或非线性因果关系。

据估计，全球痴呆症患者人数将从 2019 年的 5740 万增加到 2050 年的 1.528 亿，强调迫切需要有效的预防措施和公共卫生战略。酗酒被认为是一种可改变的痴呆风险因素，但轻度至中度饮酒的影响仍在争论中。对饮酒与痴呆之间的关系进行随机对照试验的伦理限制使传统的流行病学研究容易出现偏倚。值得注意的是，“戒酒者偏倚”作为选择偏倚之一，指的是戒酒者可能出于健康原因选择不饮酒或戒酒，从而导致结果有偏倚。此外，以前的研究可能排除了具有早期认知能力下降迹象的饮酒者，或者忽视了饮酒与其他疾病之间的相互作用，导致痴呆诊断前过早死亡的风险。因此，关于轻度至中度饮酒与痴呆风险之间关联的证据喜忧参半。一些研究表明，与戒酒者和酗酒者相比，轻度至中度饮酒与较低的痴呆风险相关，但其他人则没有发现任何关联。此外，轻度至中度饮酒与痴呆之间的保护性关联可能会因适度饮酒者普遍存在的更健康的生活方式选择或影响饮酒模式的社会经济因素而混淆。饮酒行为与许多生活方式因素有关，这些因素在大多数常规流行病学研究中无法控制。这些局限性突出了酒精相关流行病学研究中混杂和反向因果关系的挑战。

遗传流行病学研究中的孟德尔随机化 （MR） 分析类似于“遗传随机对照试验”，因为基因型从父母随机分配到后代，因此不受反向因果关系的影响，并且独立于可能影响疾病结果的混杂因素。以前评估饮酒与痴呆之间关系的 MR 研究基于线性假设，没有建立因果关系。因此，目前尚不清楚观察到的轻度至中度饮酒者饮酒与痴呆之间的负相关是否是因果关系。非线性 MR 是标准 MR 的扩展，它首先根据暴露水平对人群进行分层，然后在每个层内进行单独的线性 MR 分析。据研究所知，没有关于饮酒与痴呆事件风险之间的非线性因果关系的研究。

本研究旨在通过在当前饮酒者的同一人群队列中进行线性和非线性 MR 分析来填补这一空白，旨在测试观察到的轻度至中度饮酒和痴呆的保护作用是否是因果关系。所有分析均按性别分层，以重新估计饮酒与痴呆风险之间的关联。

01研究设计

在本研究中，这里首先使用具有受限三次样条函数的多变量 Cox 模型进行了一项常规流行病学研究，以探讨当前饮酒者饮酒与痴呆风险之间的非线性关系。然后，研究进一步应用非线性和线性 MR 的遗传流行病学研究来研究它们的潜在因果关系。所有分析均按性别分层，以考虑性别特异性影响。

02研究人群

英国生物样本库（UKB）是这项研究的基础，由来自英国22个评估中心的 500,000多名社区队列组成，这些队列于2006年至2010年间招募。在基线时，参与者提供了知情同意和大量的社会人口学、临床、遗传和生活方式数据，包括饮酒的详细描述。根据完成的饮酒问卷和可用的遗传数据纳入参与者。

种族信息由参与者在基线时自我报告。分析仅限于英国白人个体，以尽量减少遗传血统对MR分析的潜在混淆。这里只纳入了当前饮酒者，原因如下。首先，本研究旨在仅为饮酒者提供实际意义，无意鼓励不饮酒者饮酒。其次，关注当前饮酒者应限制潜在的选择偏差和混杂因素，并解释饮酒者和非饮酒者之间特征的显着差异。因此，每周饮酒量为零的个体，包括戒酒者和当前饮酒量为零的饮酒者被排除在外。排除了自我报告的性别和遗传性别之间的任何不匹配、染色体异常以及基线时普遍痴呆的病例，最终分析中留下313,958名参与者（下图如图 1a 所示）。

03饮酒量的措施

根据自我报告的每周/每月各种类型的摄入量评估饮酒量，包括葡萄酒、啤酒/苹果酒、烈酒等。根据英国国家医疗服务体系（NHS）指南，每周单位定义如下：每周一杯葡萄酒=1.5单位/周;香槟加白葡萄酒的酒精饮料/周=1.5单位/周;啤酒/苹果酒/每周的酒精度=2.8单位/周;每周一杯烈酒酒精=1单位/周;一杯/周的强化葡萄酒酒精=1单位/周;他人的饮酒量/周=1.5单位/周。总结了所有类别的每周总饮酒量。当每周的酒精消费量不可用，但每月的酒精消费量可用时，将每月的酒精消费量除以4.3，以转换为每周的酒精消费量。根据英国酒精变化和英国卫生部的指导方针，酒精消费被归类为“安全”（≤14 单位/周）和“不安全”（>14 单位/周）。

04结局的测量

全因痴呆的发生率是从UKB常规收集的医疗保健数据中获得的，包括住院和死亡率记录，与国际疾病分类10代码一致，并辅以算法定义的结果和自我报告的条件。利用常规收集的医疗保健数据集来治疗新发痴呆是可靠的，阳性预测值（PPV）为82.5%。然而，诊断痴呆亚型的阳性预测值不太可靠，阿尔茨海默病（AD）为71%，血管性痴呆（VD）为44%。因此，本研究仅关注全因痴呆，但由于UKB数据的诊断精度较低，因此没有区分AD和VD。随访时间从基线到首次痴呆诊断、失访、死亡或审查的最早时间计算（2021-11-12）。

05协变量

协变量包括可能与痴呆风险相关的社会人口学和健康相关变量。在基线时自我报告性别，并排除自我报告性别和遗传性别之间的任何不匹配，以保持一致的性别分类。年龄分为三类：≤45岁、（45-65岁）和>65岁。教育级别详细分为高等教育/职业（包括学院或大学学位和其他专业资格）、中等教育（包括中等教育的所有阶段）和其他。使用Townsend剥夺指数确定社会经济地位，将队列分为最不贫困、中等和最贫困的群体。这些区域是根据行政边界（包括英格兰、苏格兰、威尔士和北爱尔兰）定义的。对于与健康相关的变量，根据WHO指南，BMI分为体重不足（<18.5）、正常体重[18.5–25）、超重[25–30]和肥胖 （≥30 kg/m）2).从自我报告得出的吸烟状况包括从不吸烟者、以前吸烟者和现在吸烟者。通过每周代谢等效任务分钟数评估身体活动，根据三分位数分为不足、充足或额外水平。睡眠时间分为睡眠少于6小时、6-9小时和超过9小时。基线时心脏代谢疾病（包括心肌梗死、心力衰竭、高血压和 2 型糖尿病）和中风的存在是根据UKB首次出现或算法定义的结局计算的。参与者的APOE ε4等位基因状态是痴呆的已知遗传风险因素，通过存在一个或多个ε4等位基因（rs429358 和 rs7412）来识别。

06统计学

本研究通过多种统计方法评估饮酒与痴呆风险之间的关系，包括对数转换酒精消费数据以解决其偏斜分布的问题，并使用正态分布和非正态分布指标描述参与者特征。研究首先采用多变量 Cox 比例风险模型考察饮酒与痴呆事件间的非线性关系，模型进行了适当调整并验证了比例风险假设。接着，运用非线性 MR 分析和残差分层方法，以及线性 MR 估计，探索对数转换后的酒精消费量与痴呆风险间的因果关系，确保正态分布前提条件满足。为提高研究结果的可靠性，还采用了敏感性分析，如双重排名分层方法和阳性及阴性对照。

针对饮酒与痴呆间未发现显著非线性 MR 关联的情况，研究整合了个体水平和摘要水平的线性 MR 分析，以更全面地评估饮酒对痴呆的潜在因果影响。个体水平分析中，采用 Alcohol-GS 作为工具变量，通过两阶段最小二乘回归评估饮酒与痴呆风险的关系，并考虑了死亡作为竞争风险；而摘要水平分析则利用95个SNP直接作为工具，采用逆方差加权方法进行荟萃分析，并通过MR-Egger和加权中位数等方法解决方向多效性问题。研究还通过10倍MR策略和双样本MR分析减少样本重叠带来的潜在偏差，确保结果的准确性和可靠性。

01基线特征

在 313,958 名当前饮酒者中，有 5394 人 （1.7%） 在平均 13.2 年的随访年内被诊断出患有痴呆症 （SD 2.0）。每周饮酒量中位数为 13.60 单位 （IQR 7.10-25.20）。大约一半的当前饮酒者 （48.6%） 超过了英国推荐的每周 14 个单位的酒精摄入量阈值。此外，该队列显示出平衡的性别分布，但女性在安全饮酒组中占男性的两倍，在不安全饮酒组中的模式相反（表 1）。

02受限三次样条函数 Cox 比例风险分析的结果

具有受限三次样条函数的多变量 Cox 比例风险分析揭示了当前总体饮酒者饮酒与痴呆风险之间的 J 形关系，具有显著的非线性检验 （p = 0.04） （图 2）。在每周 11.9 单位/周的饮酒水平下观察到最低的痴呆风险，低于 14 单位/周的推荐阈值。男性也出现了类似的 J 形模式，痴呆风险最低，为 16.8 单位/周 （p = 0.04）。而对于女性，分析未显示显着的非线性关系，在 8.4 单位/周观察到的风险最小。

03非线性孟德尔随机化分析的结果

非线性MR分析显示，在当前总体饮酒者中，遗传预测的酒精与痴呆风险之间的线性关系没有显着偏差（p = 0.45 的非线性检验）。然而，确定了显着的正相关（p = 0.02），没有显着的异质性 （Cochran Q p = 0.34;图 3）。应用双秩分层非线性 MR 的敏感性分析显示了类似的结果。附录 p 18 通过两种非线性MR方法显示Alcohol-GS与整个层的酒精消费之间存在显着关联。

在性别特异性分析中，在男性或女性的遗传酒精消费与痴呆风险之间没有观察到显著的非线性相关性（非线性检验的 p 男性为 1.00，女性为 0.20）（图 3）。男性与痴呆风险没有统计学意义的遗传相关性（p = 0.43和Cochran Q p = 0.83）。相反，女性表现出显著的正相关，但具有显着的异质性 （p = 0.005 和 Cochran Q p = 0.01）。

在敏感性分析中，阳性对照证实了遗传预测的饮酒量与酒精性肝病之间存在很强的正相关 （p < 0.001），没有非线性或显着异质性的证据。阴性对照分析显示，遗传预测的饮酒量与年龄之间没有显著关联。所有这些结果都增强了非线性 MR 分析的可靠性和特异性。

04线性孟德尔随机化分析的结果

个体水平线性 MR 分析提供了强有力的证据，表明遗传预测饮酒量的增加与总体饮酒者患痴呆风险增加相关（HR 2.22 [95% CI 1.06-4.66]）。考虑到竞争性风险事件的进一步分析证实了因果遗传关系（3.78 [1.33–10.8];表 2）。亚组敏感性分析显示，遗传预测的饮酒量与痴呆风险之间在各个层次之间呈一致的正相关关系。

汇总水平线性 MR 作为补充分析确定了相似的结果，IVW （HR 1.89 [95% CI 1.53-2.32]） 和多效性稳健方法之间的效应估计大致一致，如 MR-egger （2.35 [1.73-3.23]） 和加权中位数 （2.41 [1.76-3.30]）在单样本 MR 中，采用 10 倍方法克服过拟合。对于敏感性分析，研究进一步进行了来自两项独立研究的双样本汇总水平 MR，以测试 MR 估计的稳健性。IVW 方法产生相似的结果（1.62 [1.08–2.44]），其他两种MR方法未达到统计学意义 （MR-egger：1.60 [0.70–3.68];加权中位数 MR：1.67 [0.91–3.07]）。然而，他们在基因预测的饮酒量和痴呆风险之间保持相同的方向效应，表明存在连贯的模式。此外，在这种情况下，MR-Egger分析也发现饮酒者中没有多效性的证据，这加强了这里观察到的关联中没有偏倚。

线性MR分析强调了女性的正遗传连锁（HR 3.25 [95% CI 0.98–10.8]），在考虑竞争风险的分析中进一步证实了这一点（7.73 [1.47–40.7]）。尽管男性的结果没有统计学意义，但效果方向与整体饮酒者的结果一致。总结水平的 MR 分析证实，遗传预测的酒精摄入量与跨性别的痴呆风险之间存在正相关（表 2）。

这项研究确定了当前饮酒者饮酒与痴呆之间的正线性因果关系。然而，在观察性研究中发现的j型关联并没有得到非线性孟德尔随机化分析的支持。在轻度至中度饮酒者中观察到的痴呆风险较低可能是由于几个流行病学偏差。研究倾向于认为，在目前的饮酒者中，没有安全的饮酒水平。这里的研究集中在英国白人身上，以减少遗传混淆，限制了对其他种族和民族群体的推广。未来的研究应该包括更多不同的人群，以更好地了解饮酒对痴呆风险的影响。最后，研究的分析仅限于目前的饮酒者，这可能会限制研究结果的普遍性。通过排除不饮酒者和曾经饮酒者，这里将重点放在一个更同质的研究人群上，旨在减少与过去饮酒行为相关的可变性和潜在的混杂因素。然而，这种方法意味着研究的结果可能不适用于那些从未饮酒或由于健康原因或其他因素而戒酒的人。研究结果旨在告知当前的饮酒行为，研究的目的不是给不饮酒者任何建议。

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