孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一类以语言交流障碍、社会交往障碍、兴趣狭窄和行为刻板为特征的致残性精神障碍。孤独症具有很高的遗传度（85%），利用全外显子组（WES）或全基因组（WGS）等基因组学技术已经发现了大量孤独症相关基因，但遗传检测目前只能帮助识别大约20%-30%的病人，还有很多遗传位点有待发现，尤其中国人群中的WGS数据缺乏。
近期，北京大学第六医院儿童精神疾病研究团队开展了一项孤独症全基因组测序研究，鉴定了146个位于编码区的新生突变以及60个位于编码区的遗传突变，其中CTNND1等4个基因发现多个变异位点，其余基因发现一个变异位点。利用TADA整合这些遗传变异共得到33个潜在相关的ASD基因。与国际上WES、WGS、GWAS研究结果以及SFARI Gene中的基因进行比较发现，这些基因包括多个已知ASD基因，包括CHD8、SCN2A、SHANK3、NF1等，同时也包括多个新的基因，以及可能中国特异频率的基因DBT、INTS1。研究对携带这些基因的患者以及SPARK、SSC等数据库中携带这些基因变异的患者的临床数据进行了分析，发现患者存在较高的共病，包括注意缺陷多动障碍、智力缺陷、语言迟滞等。
研究团队进一步对这些基因进行了多层面的功能注释和分析。GO通路富集分析发现这些基因主要富集在中枢神经系统发育、RNA生物合成过程的调控等通路。同时整合脑区时空表达数据和单细胞数据分析了这些基因的表达特征，并进一步整合孤独症和对照样本的脑区表达数据发现33个基因中有27个在孤独症病人或15q重复综合征（dup15q）病人中差异表达。基于这些基因构建的蛋白-蛋白相互作用网络鉴定了多个hub基因。整合几方面的功能分析，研究者得到多个高可信基因，包括CTNND1、DGKZ、LRP1、DDN、ZNF483、NR4A2、SMAD6、INTS1、MRPL12、MFHAS1等。
此外，该研究对非编码区的SNV进行了多种功能注释，发现新生突变的数量与患者出生时父亲年龄正相关。研究同时利用4种分析结构变异的工具鉴定了456个长度小于500bp的短结构变异以及295个长结构变异。最后该研究整合患者的RNA-seq数据，分析了变异相关基因在变异携带患者中的表达水平，发现位于编码区的新生突变对基因表达水平的影响更大。
该研究结果为发现中国人群的孤独症遗传基因提供了重要数据，近日以“Whole-genome sequencing identifies novel genes for autism in Chinese trios”为题在Science China Life Sciences期刊在线发表，北京大学第六医院常素华研究员和北京大学医学部刘佳佳副研究员为论文第一作者，北京大学第六医院陆林院士、杨莉研究员、刘靖教授、郭延庆教授为通讯作者。该研究得到科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、北京市科委“脑科学与类脑研究北方科学中心”地方配套、国家自然科学基金、北京市自然科学基金等项目资助。
