铁死亡（Ferroptosis）是一种由铁介导的磷脂过氧化驱动的程序性细胞死亡形式(1)。在这一过程中，磷脂过氧化物（PLOOH）的累积导致膜结构的破坏，并引发致命的氧化损伤。胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白系统（system xc–）以及谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）构成了抵御铁死亡的主要抗氧化防线。System xc–由SLC7A11和SLC3A2亚单位组成，负责胱氨酸的摄取，进而促进GSH合成。GSH作为一种强效的还原剂，与GPX4协作，促使PLOOH发生还原，有效清除脂质活性氧（ROS），从而防止铁死亡的发生。
作为抗氧化途径中的关键组分，SLC7A11的表达受到多种机制的精密调控。例如，肿瘤抑制因子p53能够根据应激环境的不同，调节SLC7A11的表达。这种调控确保了细胞在面对氧化压力时，能够恰当地响应并维持氧化还原平衡(2,3)。尽管抑制system xc–或SLC7A11会阻断GSH的生物合成并触发铁死亡，但经历铁死亡的细胞往往表现出SLC7A11表达水平的上调，这被视为细胞为了生存而采取的一种适应性反应。然而，其背后的分子机制尚不明确。为了克服肿瘤细胞对铁死亡的抵抗性，联合疗法正逐渐成为一个重要的研究领域，其目标是通过针对肿瘤细胞的抗药性来提升治疗效果。
复旦大学附属肿瘤医院/生物医学研究院周祥研究员团队在Science China Life Sciences发表了题为“AZD1775 synergizes with SLC7A11 inhibition to promote ferroptosis”的研究论文，揭示了WEE1抑制剂AZD1775诱导肿瘤细胞发生铁死亡的新机制，并进一步发现核仁应激诱导剂通过激活p53信号抑制SLC7A11的转录，从而与AZD1775协同作用，促进铁死亡并有效抑制肿瘤生长。
在该研究中，研究人员发现，AZD1775通过抑制System xc–的活性，阻断了肿瘤细胞对胱氨酸的摄取，这一过程与经典铁死亡诱导剂Erastin类似。AZD1775的这一作用导致肿瘤细胞内脂质过氧化物的积累，诱发铁死亡。然而，WEE1的抑制也引发了SLC7A11表达水平的适应性上调，这种上调被证明是肿瘤细胞对铁死亡的一种耐受机制。
进一步的实验揭示，通过联合使用AZD1775和核仁应激诱导剂放线菌素D（Act D），可以有效逆转由AZD1775引发的SLC7A11上调。放线菌素D通过激活p53抑制SLC7A11的表达，增强了肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。体外和体内实验均表明，AZD1775和放线菌素D的联合应用相较于单一药物，能够更显著地抑制携带野生型p53的肿瘤细胞生长。
具体来说，在体外实验中，联合治疗显著增加了细胞内的活性氧水平和脂质过氧化物（MDA）水平，这些指标都是铁死亡的关键标志物。在体内小鼠模型中，联合治疗组的肿瘤生长受到显著抑制，且未见明显的药物毒性。这些结果表明，AZD1775与放线菌素D的联合策略能够通过抑制SLC7A11的适应性上调，有效诱导铁死亡，进而增强对肿瘤的治疗效果。
值得一提的是，团队之前的研究发现，放线菌素D能通过引发核仁应激，激活p53并抑制SLC7A11的表达，最终诱导铁死亡的发生(4)。这一发现为该研究中放线菌素D增强AZD1775诱导铁死亡的效果提供了有力支持。
靶向SLC7A11联合WEE1抑制剂AZD1775协同抑制肿瘤生长
总体而言，该研究深入阐释了AZD1775在调控铁死亡中的作用机理，并揭示了核仁应激与铁死亡协同作用在癌症治疗中的潜力。同时，研究还提出AZD1775和放线菌素D的联合治疗策略，为携带野生型p53的癌症患者提供了新的治疗思路。
【参考文献】
Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, et al. (2012). Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012 May 25;149(5):1060-72.
Jiang L, Kon N, Li T, et al. (2015). Ferroptosis as a p53-mediated activity during tumour suppression. Nature. 2015 Apr 2;520(7545):57-62.
Koppula P, Zhuang L, Gan B. (2021). Cystine transporter SLC7A11/xCT in cancer: ferroptosis, nutrient dependency, and cancer therapy. Protein Cell. 2021 Aug;12(8):599-620.
Dong H, Liao Q, Xie B, et al. (2023). Nucleolar stress promotes and cooperates with ferroptosis to suppress cancer growth. Sci China Life Sci. 2023 Nov;66(11):2684-2687.
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