结肠癌治疗的新方向:RNA可变剪接

学术   2024-09-10 15:45   北京  

结直肠癌是第三大最常见的癌症,也是癌症相关死亡的重要原因。尽管治疗策略不断进步,但结肠癌患者的预后仍然较差。RNA可变剪接是一个关键的、受到严格调控的转录后调控过程,在这个过程中,RNA前体被选择性地剪接和重组,产生一系列来自同一基因的不同RNA转录本。异常可变剪接事件被认为是癌症进展的关键标志,可通过多种机制促进肿瘤发生。剪接因子表达或活性的异常则是导致异常可变剪接发生的重要因素。RBM25是RNA结合蛋白家族的一员,在真核生物中高度保守,并在剪接调控中发挥重要作用,然而,其在结肠癌中的作用尚不清楚。

近日,大连医科大学汪洋教授、张文静教授和河北医科大学第二医院王桂英教授团队在Science China Life Sciences发表了题为“RBM25 depletion suppresses the growth of colon cancer cells through regulating alternative splicing of MNK2”的研究论文,发现RBM25作为一个关键的剪接因子在结肠癌中的发挥作用

在该研究中,研究团队首先通过对TCGA、GEO等数据库信息分析发现RBM25在结肠癌组织中显著高表达,并且与患者预后呈负相关。功能上,发现RBM25敲降能够抑制体内外结肠癌细胞的生长。在机制上,研究者通过转录组数据的可变剪接分析发现RBM25调控大量癌症相关的可变剪接事件。特别是,RBM25通过与MNK2外显子14a的多聚G区域相互作用来调节剪接,从而抑制近端3′剪接位点(ss)的选择,促进致癌短异构体MNK2b的产生。敲低RBM25则促进MNK2a异构体增加和癌性异构体MNK2b减少。重要的是,重新表达MNK2b或使用反义寡核苷酸(ASO)阻断可变外显子14a的3'剪接位点可以部分逆转RBM25敲低介导的肿瘤抑制效应。此外,进一步分析发现MNK2b在结肠癌组织中的表达水平显著升高,且与RBM25的表达水平呈正相关。这些发现揭示RBM25/MNK2是结肠癌的潜在治疗靶点。


大连医科大学博士生智莉莉陈超群和张鸽为论文共同第一作者,大连医科大学汪洋教授张文静教授、河北医科大学第二医院王桂英教授为该论文的共同通讯作者



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https://doi.org/10.1007/s11427-023-2582-x


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