Science China Life Sciences 新院士专栏（FROM CAS & CAE MEMBERS）近日在线发表了北京大学人民医院血液科、北京大学血液病研究所黄晓军院士课题组题为“Single-cell immune landscape of measurable residual disease in acute myeloid leukemia”的研究文章。文章系统刻画了急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后可测量残留病阳性和阴性患者骨髓免疫细胞图谱，并着重讨论了一群CD8+T细胞亚群在移植后可测量残留病发生中的机制和重要功能。
急性髓系白血病是严重威胁我国人民健康和生命安全的血液系统重大疾病，异基因造血干细胞移植是最重要的根治手段。近年来，随着移植技术的迅速发展和广泛应用，急性髓系白血病患者的预后得到了显著改善。但是复发依然是造血干细胞移植后最重要的死亡原因，是导致急性髓系白血病治疗失败的重大临床难题。规律监测可测量残留病(measurable residual disease, MRD)可以有效预测移植后复发，基于MRD监测的抢先免疫治疗能有效预防复发。但是在接受了抢先免疫治疗的患者中，仍有20-25%的患者体内可持续检出MRD，这些患者复发难以避免。因此，如何进一步提高免疫治疗的疗效、彻底清除MRD是改善这些患者预后的关键。要实现这个目的，我们亟需明确免疫治疗清除MRD的机制，而这又以阐明MRD发生的免疫学机制为基础。
在本研究中，黄晓军院士课题组通过单细胞转录组测序技术，刻画、比较急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后MRD阳性和阴性患者骨髓免疫细胞图谱，发现系列与MRD发生相关的细胞亚群，包括2个CD8+T细胞亚群富集于MRD阳性患者的骨髓（MRD+_CD8，低表达KLRG1，KLRG1-CD8+ T细胞亚群），5个CD8+T细胞亚群富集于MRD阴性患者骨髓（MRD-_CD8，高表达KLRG1，KLRG1+CD8+ T细胞亚群）。拟时序分析发现KLRG1+ CD8+T细胞亚群发育晚于KLRG1-CD8+ T细胞亚群。伴随MRD+_CD8亚群向MRD-_CD8亚群演变，KLRG1的表达也随之升高，而MRD-_CD8细胞亚群KLRG1表达显著高于MRD+_CD8亚群。另外，还发现3个单核细胞亚群（MRD+_M）和3个B细胞亚群（MRD+_B）富集于MRD阳性患者骨髓。上述细胞亚群间存在多种相互关系，其中MIF通路是关键通路之一，所有MRD相关细胞亚群均通过MIF通路与MRD-_CD8亚群发生相互作用；而MRD+_CD8亚群CD74和MIF表达均高于MRD-_CD8亚群。
黄晓军院士课题组还发现，在MRD阳性接受干扰素α抢先干预的患者，干扰素α通过促进MRD+_CD8亚群向MRD-_CD8亚群转变，增强CD8+T细胞细胞毒性，在干扰素α清除MRD过程中发挥重要作用。而干扰素α还可以通过抑制MIF通路，减少MRD相关细胞亚群对MRD-_CD8的影响，同样有助MRD清除。体外实验中，KLRG1+CD8+T细胞比KLRG1-CD8+T细胞具有更强的细胞毒作用，提示KLRG1+CD8+T细胞可能是MRD微环境中主要的抗肿瘤细胞群。
这表明，骨髓免疫细胞亚群比例、功能异常，尤其是CD8+ T细胞杀伤功能异常在急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后MRD的发生中发挥关键作用，靶向MIF通路可以通过调节CD8+T细胞功能清除MRD，为移植后复发预防提供新生物标记和干预靶点。
本研究中，北京大学人民医院血液科莫晓冬主任医师、北京大学第三医院血液科张伟龙副研究员和北京大学人民医院付国美博士为共同第一作者，北京大学血液病研究所所长黄晓军院士为通讯作者，研究得到了来自国家自然科学基金委员会、清华大学-北京大学生命联合中心等多个项目的支持。
黄晓军
教授，主任医师，博士生导师，北京大学博雅讲席教授，中国工程院院士，中国医学科学院学术咨询委员会学部委员，法国国家医学科学院外籍院士。现任北京大学人民医院血研所所长，国家血液系统疾病临床医学研究中心主任；任世界华人医师协会第四届理事会副会长、第九届中华医学会血液学分会主委、中国医师协会血液科医师分会会长、第九届中国中西医结合学会血液学专业委员会主任委员；排名第一获国家科技进步二等奖2项、省部级一等奖4项，获何梁何利科学技术与进步奖，光华工程科技奖，国际血液与骨髓移植研究中心（CIBMTR）杰出服务奖等。
我国半相合骨髓移植治疗白血病和其他恶性血液疾病的领导者，开创了骨髓移植中国科学新方法——“北京方案”，使亲属成为骨髓移植供者的概率由不足25%上升至几乎100%，解决了“供者来源匮乏”这一世界医学难题；建成完善的系统解决方案显著提高患者生存，使半相合治疗白血病的三年生存率从约20%上升至70%左右，成果写入多项国际指南。北京方案成为中国首位、全球过半的造血干细胞移植模式，推动了全球白血病和骨髓移植学科在最近20年的长足进步。
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https://www.sciengine.com/SCLS/doi/10.1007/s11427-024-2666-8
