导读
血液科了解激素在肺部感染中的应用尤为重要，特别是在化疗、造血干细胞移植及免疫治疗后等易发感染的患者中。激素能有效缓解过度炎症反应，降低ARDS和脓毒性休克的死亡率。该综述提供了低剂量激素在重症COVID-19、社区获得性肺炎及HIV相关卡氏肺孢子菌肺炎中的临床应用证据，显示其在复杂感染中的重要性。期望借鉴该综述对激素的合理使用能有所启发，助力优化血液科患者的综合治疗方案
重要性
重症肺部感染（包括COVID-19、社区获得性肺炎、流感和卡氏肺孢子菌肺炎）是全球成人死亡的主要原因之一。重症患者的肺部感染可能导致感染性休克、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或二者兼有，其死亡率在30%到50%之间。
观察结果
激素能够缓解感染引起的免疫反应，并改善多种重症肺部感染患者的预后。低剂量激素（定义为每日等于或少于400mg氢化可的松当量）能够降低重症COVID-19、社区获得性肺炎及卡氏肺孢子菌肺炎患者的死亡率。一项针对6425名住院COVID-19患者的随机临床试验表明，对于需要补充氧气或接受无创或有创机械通气的患者，每日6mg地塞米松治疗10天可将28天死亡率从26%降低到23%。一项包括1689名在重症监护室治疗重症细菌性社区获得性肺炎患者的7项随机临床试验的荟萃分析表明，每日等于或少于400mg氢化可的松当量持续8天或更少，与安慰剂相比，30天死亡率显著降低（10%对16%）。另一项6项随机临床试验的荟萃分析显示，对于HIV感染且患有中度至重度卡氏肺孢子菌肺炎的患者，低剂量激素的死亡率也低于安慰剂组（13% vs 25%）。在一项针对感染性休克的低剂量类固醇治疗试验的预定义亚组分析中，接受7天每6小时50mg静脉注射氢化可的松和每日50ug氟氢可的松治疗的社区获得性肺炎患者的死亡率显著低于安慰剂组（39% vs 51%）。对于因多种原因引起的急性呼吸窘迫综合征患者，8项研究的荟萃分析（共1091名患者）表明，低剂量激素与住院死亡率降低相关（34%对45%）。低剂量激素可能的副作用包括高血糖、胃肠道出血、神经精神障碍、肌肉无力、高钠血症和继发感染。
结论与相关性
低剂量激素治疗与重症COVID-19感染、重症社区获得性细菌性肺炎以及中度至重度卡氏肺孢子菌肺炎（对于HIV感染者）的死亡率降低相关。低剂量激素也可能有益于患有感染性休克、急性呼吸窘迫综合征或二者兼有的重症呼吸道感染患者。
肺部感染占重症监护病房（ICU）内因脓毒症入院患者的近70%。当前对重症肺部感染的治疗包括抗菌药物和必要时的呼吸支持，如补充氧气和机械通气。感染的局部反应涉及免疫激活以及促炎和抗炎介质的释放。在肺部，这种释放会破坏肺泡毛细血管屏障，最初导致间质性和肺泡水肿，继而发展为肺纤维化。在严重感染的最初数小时内，宿主的反应会通过炎症细胞因子激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致循环中的游离皮质醇水平升高，这是糖皮质激素的活性内源形式。激素通过抑制若干促炎基因的表达、减少T细胞增殖和细胞因子的产生、通过影响粘附分子和趋化因子信号抑制免疫细胞迁移以及激活激酶通路，来缓解炎症反应。该阶段之后是持续数天的亚急性阶段，皮质醇分泌逐渐减少。对于持续数天至数周的脓毒症患者，血清皮质醇水平的降低可能导致与重症疾病相关的激素不足，导致持续性低血压（需要用血管加压药治疗）和脑病。20世纪80年代进行的两项RCT报告，高剂量激素对治疗脓毒性休克的重症患者没有显著效果。其中一项试验对59名患者进行了随机分组，分别给予两次30 mg/kg的甲泼尼龙或6 mg/kg的地塞米松，平均在脓毒性休克发作后17.5（5.4）小时给药，结果显示与安慰剂相比，患者的整体存活率没有改善。另一项研究报告，382名患者在确诊脓毒性休克后两小时内每6小时接受一次30 mg/kg甲泼尼龙，结果显示与安慰剂相比，整体死亡率没有改善，且继发感染导致的死亡人数增加。然而，近期的研究表明，较低剂量的激素有助于某些重症肺部感染患者。本文综述了近期关于低剂量激素（定义为每日少于400 mg氢化可的松当量）治疗重症肺部感染患者的证据，包括患有脓毒性休克和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的患者。重症患者被定义为需要ICU收治以进行重要器官支持和监护的患者。
讨论
COVID-19
根据4项RCT和世界卫生组织COVID-19治疗快速证据评估工作组（REACT）的前瞻性荟萃分析，住院COVID-19患者如果需要通过脉搏氧饱和度测定保持氧饱和度高于90%，从每日6mg地塞米松持续10天的治疗中获益。研究报告指出，接受激素治疗的重症COVID-19患者死亡率降低，且无机械通气天数增加。RECOVERY试验（n=6425）将住院COVID-19肺炎患者随机分为标准治疗加每日6mg地塞米松治疗10天组与仅接受标准治疗组，结果显示，对于需要机械通气的患者，28天死亡率显著降低（29% vs 41%；HR 0.64；95%CI 0.51-0.81），对于需要补充氧气的患者，死亡率也有所降低（23% vs 26%；HR 0.82；95%CI 0.72-0.94）。然而，对于不需要补充氧气的住院COVID-19肺炎患者，激素治疗并未使死亡率降低（18% vs 14%；HR 1.19；95%CI 0.92-1.55）。因此，不需要补充氧气的COVID-19门诊患者和住院患者不应接受激素治疗。
COVID-19的高剂量激素
对于住院COVID-19肺炎患者，每日剂量高于6mg的激素使用与死亡率增加相关，尤其是对于那些不需要补充氧气或仅需低流量常规氧气（如面罩或鼻导管低流量氧气）的患者。RECOVERY随访试验将患有COVID-19和缺氧的成年患者随机分为每日20mg地塞米松治疗5天，接着每日10mg地塞米松治疗5天，直到出院为止，与标准治疗组比较。结果显示，标准治疗组中87%的患者接受了每日6mg地塞米松持续10天的治疗。中期分析表明，接受常规氧气治疗的1272名患者中，高剂量地塞米松组的28天死亡率高于标准治疗组（19% vs 12%；相对风险1.59；95%CI 1.20-2.10）。基于这一结果，数据和安全监测委员会建议仅继续招募需要机械通气或体外膜氧合（ECMO）的COVID-19患者。相关研究结果尚待发布。
其他几项针对COVID-19和严重缺氧患者的研究未显示高剂量地塞米松治疗的死亡率改善。COVID STEROID 2试验将1000名需要氧气流量≥10 L/min或机械通气的住院COVID-19成人随机分为12mg与6mg静脉注射地塞米松治疗组，结果显示，两组在28天的死亡率无显著差异（27% vs 32%；调整后的相对风险0.86；99%CI 0.68-1.08）以及90天的死亡率（32% vs 38%；调整后的相对风险0.87；99%CI 0.70-1.07）。COVIDICUS试验也显示，在546名ICU中的COVID-19急性缺氧性呼吸衰竭患者中，使用每日6mg地塞米松10天与每日20mg地塞米松5天，随后每日10mg地塞米松5天的患者在60天的死亡率无差异（27% vs 26%；风险比0.96；95%CI 0.69-1.33）。
然而，一项包括10155名重症或危重COVID-19肺炎患者（定义为呼吸频率>30次/分钟，室内空气氧饱和度<90%或急性呼吸窘迫综合征）的荟萃分析表明，每日12mg地塞米松治疗10天的死亡率较每日6mg地塞米松治疗10天的死亡率有所降低（绝对风险差−14每千人；95%CI −26至−2）。因此，研究表明，对于需要补充氧气≥10 L/min、无创通气或有创机械通气的患者，较高剂量的地塞米松治疗可能有益。
社区获得性细菌性肺炎（CAP）
对于CAP 患者，短期使用低剂量激素（定义为每日200mg氢化可的松当量，持续5至7天，并在住院或ICU入院后24小时内启动）可能有益。2011年的一项试验和2015年的两项试验表明，住院CAP患者在入院12至36小时内随机接受低剂量激素治疗的患者，治疗失败率较低（定义为临床或影像学未改善、病情恶化或死亡），且住院时间缩短。
2017年一项包含2264名患者的Cochrane荟萃分析报告显示，低剂量激素与重症CAP成年患者的全因死亡率降低相关（肺炎严重指数得分≥4或同等标准）。大多数试验使用每日160至200mg氢化可的松当量的激素，治疗持续5至10天，并在住院后12至36小时内启动（死亡的绝对风险：每千人131 vs 76；HR 0.58；95%CI 0.40-0.84；中等证据水平）。然而，一项包含1506名患者的个体患者数据荟萃分析未报告低剂量激素在30天死亡率上的降低（调整后OR为0.75；95%CI 0.46-1.21），但住院时间显著缩短（–1.15天；95%CI –1.75至–0.55天）。根据这些数据，2019年美国传染病学会/美国胸科学会的指南建议不使用激素。
最近两项关于低剂量激素治疗重症CAP的试验是2022年发布的ESCAPe试验和2023年发布的CAPE COD试验。ESCAPe试验对586名符合美国传染病学会/美国胸科学会重症肺炎标准的ICU患者进行随机分组，给予每日40mg甲泼尼龙静脉注射并在20天内逐渐减量，结果显示，与安慰剂组相比，60天死亡率无显著差异（16% vs 18%；调整后的OR 为0.90；95%CI 0.57-1.40）。然而，由于招募不足（仅入组了586名患者，目标为1420名），该研究可能缺乏足够的统计效能以检测7%的预期死亡率差异。
相比之下，CAPE COD试验报告了重症CAP患者在接受每日200mg氢化可的松持续4至7天（共8至14天）的连续输注后，与安慰剂组相比，死亡率显著降低。该试验在第二次中期分析后由数据和安全监测委员会终止，共入组800名需要有创或无创机械通气的重症CAP患者，这些患者的呼气末正压（PEEP）≥5 cm H2O，氧流量通过高流量鼻导管输送，PaO2与吸氧浓度（FIO2）之比<300，FIO2≥50%，或通过不重吸面罩输送氧气，PaO2:FIO2估计比值<300，或肺炎严重指数得分>130。在满足任何严重标准的24小时内启动激素治疗。与安慰剂组相比，激素组的28天死亡率显著降低（6% vs 12%；绝对差异–5.6个百分点；95%CI –9.6至–1.7），90天死亡率也显著降低（9% vs 15%；绝对差异–5.4个百分点；95%CI –9.9至–0.8）。
2023年一项包括1689名重症CAP患者（包括ESCAPe和CAPE COD试验）的7项随机临床试验的荟萃分析报告，低剂量激素（每日≤400mg氢化可的松当量，持续≤8天）与30天死亡率降低相关（10% vs 16%；相对风险0.61；95%CI 0.44-0.85）。基于这一最新荟萃分析和CAPE COD试验，建议对住院的重症CAP患者使用低剂量激素。据我们所知，尚无关于住院获得性或呼吸机相关性肺炎的激素使用的随机临床试验发表。
非COVID-19病毒性肺炎
尽管非COVID-19病毒感染占社区获得性肺炎（CAP）病例的20%至30%，但关于使用激素治疗成人这些病毒感染的研究较少。
流感性肺炎
据我们所知，目前尚无评估激素治疗流感性肺炎的RCT，现有证据主要基于观察性研究。一项Cochrane荟萃分析包括21项观察性研究，涵盖9536名因流感性肺炎住院的患者，结果显示接受激素治疗的患者比对照组患者的死亡率更高（入院30天后的绝对死亡风险：每千人209 vs 70；OR 为3.90；95%CI 为2.31-6.60）。另一项包括6427名患有流感性肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的15项观察性研究的荟萃分析显示，激素与住院死亡率增加相关（27% vs 14%；OR为2.30；95%CI 为1.68-3.16）。然而，在报告调整后的估算的5项研究（5595名患者）亚组中，这一关联不再显著（死亡率：25% vs 13%；调整后的OR为1.31；95%CI 为0.95-1.80）。其他观察性研究显示，激素的使用与死亡率之间没有关联，或者高剂量激素的使用导致死亡率增加（调整后的风险比为3.05；95%CI 为1.28-7.25）。因此，低剂量激素目前不推荐用于流感性肺炎的重症患者。
呼吸道合胞病毒（RSV）感染
据我们所知，目前尚无评估激素在住院的成人呼吸道合胞病毒感染患者中的疗效的临床试验。在一项50名住院成人呼吸道合胞病毒感染的观察性研究中，33名患者（66%）接受了全身性激素治疗。大多数患者每6小时接受4至10mg地塞米松或40至60mg甲泼尼龙治疗，持续1至2天，随后进行口服泼尼松减量，平均治疗时间为11天（标准差为7.3天）。激素的使用与病毒载量的降低或呼吸道合胞病毒的排泄持续时间的缩短无关。因此，不建议对住院的重症呼吸道合胞病毒感染患者使用低剂量激素。
严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）
据我们所知，目前尚无评估激素对SARS或MERS患者疗效的RCT。关于MERS患者的最大回顾性队列研究（n=309）报告指出，激素的使用与90天死亡率的降低无关（调整后的OR 为0.75；95%CI 0.52-1.07），但与MERS冠状病毒RNA清除时间延长相关（HR 0.35；95%CI 0.17-0.72）。一项针对401名SARS患者的观察性研究表明，接受激素治疗的ICU患者亚组的住院死亡率降低（HR为0.37；95%CI 0.14-1.00）。另一项对72名疑似SARS患者的回顾性观察研究中，患者接受了利巴韦林和类固醇的联合治疗，结果显示，高剂量甲泼尼龙（>500 mg/天）治疗的患者需要补充氧气的比例低于低剂量治疗的患者（24% vs 53%），但两组的死亡率无显著差异（5.8% vs 5.4%）。因此，低剂量激素不建议用于SARS或MERS的重症住院患者，尚需进一步研究。
卡氏肺孢子菌肺炎
据报道，低剂量激素可改善HIV感染者中度至重度卡氏肺孢子菌肺炎的预后，定义为动脉氧分压低于70 mm Hg或室内空气下的肺泡-动脉氧梯度大于35 mm Hg。一项包含489名HIV感染者的6项RCT荟萃分析表明，使用辅助激素的患者1个月的死亡率较安慰剂组更低（13% vs 25%；相对风险[RR]为0.56；95%CI 0.32-0.98）。据我们所知，目前尚无针对无HIV感染的卡氏肺孢子菌肺炎患者使用低剂量激素的RCT研究。一项针对无HIV感染的卡氏肺孢子菌肺炎患者（n=2518）的16项观察性研究荟萃分析显示，低剂量激素与死亡率增加相关（26% vs 25%；OR为1.37；95%CI 1.07-1.75），但在患有严重急性呼吸衰竭（动脉氧分压<60 mm Hg）的患者中，激素与死亡率降低相关（30% vs 47%；OR为0.63；95%CI 0.41-0.95）。因此，建议对HIV感染者中度至重度卡氏肺孢子菌肺炎患者使用低剂量激素，并可考虑对无HIV感染且有严重低氧血症的卡氏肺孢子菌肺炎患者使用。
脓毒性休克
肺炎占脓毒症和脓毒性休克病例的近70%，其死亡率为30%至50%。2021年《脓毒症生存指南》对持续需要血管加压药的脓毒性休克患者使用氢化可的松提出了弱推荐。2024年《危重病医学会》更新的指南建议，脓毒性休克患者应接受每日200mg静脉注射氢化可的松（可通过持续输注或每6小时一次），可选择是否联合每日50ug口服氟氢可的松，治疗时间为7天或直至患者出ICU。
目前尚无随机临床试验专门研究低剂量激素在肺部感染相关脓毒性休克患者中的作用。在2023年对CAP 患者的荟萃分析中，5项试验（n = 1525）包含了入组时患有脓毒性休克的患者。在该亚组中，低剂量激素与30天全因死亡率的降低相关（RR 0.61；95%CI 为0.42-0.90）。
APROCCHSS试验对1240名脓毒性休克患者（59%的患者脓毒症来源于肺部）进行了随机分组，分别给予为期7天的每6小时50mg静脉注射氢化可的松和每日50ug口服氟氢可的松治疗与安慰剂。该试验报告了类固醇治疗组较安慰剂组的死亡率降低（43% vs 49%；相对风险为0.88；95%CI 为0.78-0.99）。APROCCHSS试验的预先设定的亚组分析显示，CAP引起的脓毒性休克患者组的死亡率降低（39% vs 51%；OR 为0.60；95%CI 为0.43-0.83）。因此，条件性推荐使用低剂量激素治疗由CAP引起的脓毒性休克患者。
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）
肺炎和脓毒症是ARDS的主要原因。2024年更新的ARDS指南对ARDS患者使用低剂量激素提供了条件性推荐（中等确定性证据）。尚无专门针对肺部感染导致的ARDS患者的随机临床试验。
2020年一项对8项随机临床试验（1091名患者）的荟萃分析表明，对于各种原因引起的ARDS患者（肺源性占40%至100%），类固醇治疗与住院死亡率降低相关（34% vs 45%；HR 0.79；95%CI 为0.64-0.98），且在28天内无机械通气天数增加（平均差值为4.06天；95%CI 为2.66-5.45）。其中4项研究使用了低剂量激素，另外4项研究使用了每日>400mg的氢化可的松当量治疗。
在Tongyoo等的研究中，51%的患者因肺炎引发ARDS。低剂量激素组的28天死亡率为23%，而安慰剂组为26%（HR 0.88；95%CI 为0.44-1.77）。在APROCCHSS试验中，患有CAP并伴有ARDS的患者（n = 347）中，低剂量激素与90天死亡率的降低相关（45% vs 58%）。在ESCAPe试验中，患有CAP和ARDS的患者（11%）的60天死亡率在低剂量激素组为15%，而安慰剂组为36%（OR 为0.32；95%CI 为0.09-1.13）。因此，条件性推荐使用低剂量激素治疗由CAP引起的ARDS患者。
激素治疗的不良反应和并发症
短期使用激素可能引发不良反应，包括高血糖、高钠血症、继发感染、胃肠道出血、高血压、神经肌病以及神经精神并发症（如谵妄）。几项针对CAP患者的激素与安慰剂对照的RCT报告指出，激素的使用与高血糖发生率增加相关，定义为非空腹血糖水平大于198 mg/dL（44% vs 23%），高血糖发作需要新使用胰岛素的患者比例也较高（19% vs 11%），且胰岛素需求增加。然而，一项对7017名脓毒性休克患者的个体患者数据荟萃分析未发现激素与高血糖风险之间的关联（34% vs 32%；相对风险[RR]为1.05；95%CI 0.98-1.12）。一项对5033名脓毒性休克患者的6项试验的荟萃分析发现，与安慰剂组相比，使用激素的患者高钠血症风险增加（7% vs 3%；HR 2.01；95%CI 1.56-2.60）。
激素引发继发感染的风险取决于剂量和继发感染评估的时机。一项对10项包含6970名脓毒性休克患者的试验的荟萃分析未发现低剂量激素与ICU期间超级感染风险之间的关联（19% vs 20%；HR 1.04；95%CI 0.95-1.15）。一项包含1000名重症CAP患者的4项研究的荟萃分析也未发现低剂量激素与ICU期间继发的医护相关感染之间的关联（8% vs 10%；HR 0.89；95%CI 0.60-1.32）。然而，STEP试验对727名CAP患者的180天随访显示，使用激素的患者复发性肺炎的风险增加（8% vs 3%；OR 为2.57；95%CI 1.29-5.12），以及继发感染的风险增加（如皮肤、泌尿生殖系统、肺、肠道和心内膜/异物感染）（17% vs 10%；OR为1.94；95%CI 1.25-3.03）。一项包含2311名COVID-19患者的9项研究的荟萃分析报告，使用12mg地塞米松治疗的患者院内感染风险显著低于使用6mg治疗的患者（绝对风险差为每千人-16.7；95%CI -25至-5.4；证据确定性非常低）。然而，回顾性研究和病例系列的数据显示，接受高剂量激素治疗的COVID-19患者患诺卡菌病、毛霉菌病和肺曲霉病的风险增加。
低剂量激素可能引发胃肠道出血。一项对80项试验（36,407名患者）的荟萃分析报告指出，使用全身激素治疗超过24小时的重症成人，临床重要的胃肠道出血的发生率为2.3%，而对照组为1.8%（相对风险为1.26；95%CI 1.01-1.57）。然而，对CAP患者（7项研究，1689名患者）和脓毒性休克患者（7项研究，5929名患者）的荟萃分析未发现激素与胃肠道出血之间的关联。
关于激素引发肌病的证据不确定。一项对586名重症CAP患者的RCT未报告类固醇治疗组与安慰剂组在肌无力发生率上的差异（0.003% vs 0.003%）。两项针对脓毒性休克患者的大型试验（ADRENAL和APROCCHSS）也未发现激素使用与神经肌肉无力发生率增加之间的关联。然而，一项包括2647名脓毒性休克患者的个体数据荟萃分析报告，使用低剂量激素的患者肌无力发生率更高（28% vs 16%；HR 1.73；95%CI 1.49-1.99）。
神经精神并发症（如失眠、易怒、躁狂、精神病和谵妄）在2019年一项Cochrane荟萃分析（61项研究，12,192名脓毒性休克患者）、2017年一项对CAP患者的Cochrane评审（17项研究，2264名患者）以及ESCAPe和CAPE COD试验中并未显著增加。然而，神经精神并发症可能报告不足，并且在重症监护试验中往往未被评估。其他潜在的并发症如伤口愈合延迟在使用低剂量、短期激素治疗时不太可能发生。一项2016年的RCT报告显示，在重症败血症患者中，使用每日200mg氢化可的松治疗5天，随后减量至第11天，与安慰剂组相比，伤口愈合受损无显著差异（2.7% vs 1.6%）。
局限性
本综述存在一些局限性。首先，可能未包含所有相关文献。其次，一些严重且较为少见的呼吸道感染，如水痘肺炎和免疫抑制患者的巨细胞病毒相关肺炎，未被讨论。第三，未对纳入的文章质量进行正式评估。第四，临床试验结果存在异质性，表明临床环境和患者选择的差异可能会影响激素的效果。
结论
使用低剂量激素（定义为每日等于或少于400mg氢化可的松当量）治疗与重症COVID-19感染、重症社区获得性细菌性肺炎以及中度至重度卡氏肺孢子菌肺炎（HIV感染患者）的死亡率降低相关。低剂量激素也可能有益于患有脓毒性休克、ARDS或二者兼有的重症呼吸道感染患者。
来源：Hematology守望者
原文链接：
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2819940
Pirracchio R, Venkatesh B, Legrand M. Low-Dose Corticosteroids for Critically Ill Adults With Severe Pulmonary Infections: A Review. JAMA. 2024 Jul 23;332(4):318-328. doi: 10.1001/jama.2024.6096. PMID: 38865154.
版权声明
