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母体高脂饮食 (MHF) 对子代健康有长期不利影响，母体服用二甲双胍 (MT) 已被证明可减轻MHF子代胰岛素抵抗，并具有一定抗炎作用。然而，孕期及哺乳期服用MT对子代代谢表型的长期影响仍不明确。来自西安交通大学的宋琳副教授、孙波教授和李宏宝副教授共同发表在Nutrients 期刊的文章，旨在探明母体服用MT对MHF子代代谢表型的长期影响及肠道菌群在其中的作用。结果表明，母体服用MT通过重塑MHF子代肠道菌群改变血浆胆汁酸构成及下丘脑胆汁酸受体表达，持续影响MHF子代下丘脑摄食肽基因表达并长期改善其代谢表型。
研究背景
健康与疾病发展起源假说 (DOHaD) 强调，生命早期环境，如母体营养状态、药物暴露等，会长期影响子代健康。在妊娠及哺乳期，母体高脂饮食 (MHF) 会促使母亲及其后代发生肥胖、炎症、胰岛素抵抗及代谢异常。因此，改善母体营养过剩具有重要意义。二甲双胍 (MT) 在临床上用于治疗妊娠期糖尿病 (GDM)，且被认为对GDM妊娠结局有一定改善作用。有研究表明，母体服用MT可改善MHF引起的子代胰岛素抵抗及炎症反应。然而，母体服用MT是否通过重塑肠道菌群改善子代代谢表型尚不清楚。
本研究通过建立MHF大鼠模型，旨在明确孕期及哺乳期服用MT对MHF子代代谢表型及肠道菌群构成的长期影响，并探究肠-脑轴在其中的作用。
研究内容
孕期及哺乳期服用二甲双胍改善高脂饮食母鼠及子代代谢表型
孕期及哺乳期服用MT可显著降低母鼠体重。MHF显著增加离乳时母鼠腹膜下脂肪含量，而MT处理可改善高脂饮食母鼠的体脂构成。在雄性和雌性子代中，MHF显著增加其体重及离乳时体脂含量，并持续至成年；MT处理可改善MHF子代16周时体脂含量 (见图1)。
图1
孕期及哺乳期服用二甲双胍改善高脂饮食母鼠及子代肠道完整性及炎症
结肠紧密连接相关基因 (Tjp1、Ocln、Cldn4、Muc2) 表达可反映肠道上皮细胞完整性。MHF显著降低母鼠及子代肠道紧密连接相关基因的表达，而母体MT处理可改善其表达 (见图2)。同样，MHF显著增加母鼠及子代炎症相关基因的表达，而母体MT处理可改善母体及子代肠道炎症状态，且作用持续至成年子代 (见图3)。
图2
图3
孕期及哺乳期服用二甲双胍重塑母体及子代肠道菌群
16S rDNA分析发现，MHF及母体MT处理均会改变母体及子代肠道菌群构成。其中，MT处理对MHF子代肠道菌群构成的影响在离乳时并不明显，但在子代成年后呈现出显著差异 (见图4)。
图4
孕期及哺乳期服用二甲双胍改善母体高脂饮食子代下丘脑炎症和摄食肽相关基因表达，并改善成年雄性子代下丘脑胆汁酸受体TGR5基因表达
MHF显著增加离乳时及成年子代下丘脑炎症相关基因表达，而母体MT处理可显著改善子代下丘脑炎症状态。同时，作为摄食调控中枢，子代下丘脑摄食相关肽基因表达受MHF作用显著升高，而MT处理使其恢复正常。此外，对于成年雄性子代下丘脑胆汁酸受体，MT处理可恢复MHF引起的TGR5表达异常 (见图5)。
图5
孕期及哺乳期服用二甲双胍改善成年雄性子代由母体高脂饮食引起的微生物胆汁酸代谢紊乱
胆汁酸 (BA) 在调节肠道稳态和代谢中起着至关重要的作用。母体MT处理组的BA代谢物构成几乎与对照组重叠，而MHF组与对照组明显分离。同时，母体MT处理改善了MHF引起的胆汁酸水平异常。此外，对于成年雄性子代肠道微生物在属水平上的相对丰度，母体MT处理可改善MHF组肠道Lactobacillus、[Eubacterium]_coprostanoligenes_group、Ruminococcaceae_UCG-014及f_Desulfovibrionaceae_Unclassified的丰度 (见图6)。
图6
文章展望
本研究表明，孕期及哺乳期服用MT可通过重塑肠道菌群来改善MHF引起的母体及子代肠道完整性受损、炎症状态及微生态失调，且改善成年子代代谢表型，并揭示了肠道菌群-胆汁酸-下丘脑轴在调节雄性子代代谢中的作用。本研究提示，通过亲代靶向肠脑轴可能是调控子代代谢的有效策略。
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原文出自Nutrients 期刊：
Song, L.; Cui, J.; Hu, S.; Wang, R.; Li, H.; Sun, B. Maternal Treatment with Metformin Persistently Ameliorates High-Fat Diet-Induced Metabolic Symptoms and Modulates Gut Microbiota in Rat Offspring. Nutrients 2022, 14, 3612.
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