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慢性疼痛是一个普遍的全球健康挑战，其特征是中枢疼痛通路内的适应不良神经可塑性和神经元过度兴奋。在任何慢性疾病中，寻找永久性因素对于确定治疗靶点和制定主要预防策略至关重要。脑源性神经营养因子 (BDNF) 是突触可塑性的关键调节因子，它既是神经递质又是神经调节剂。
为了全面了解BDNF在慢性疼痛中的影响，来自比利时布鲁塞尔自由大学的Jo Nijs博士团队在 Biomolecules 发表题为“The Role of the Brain-Derived Neurotrophic Factor in Chronic Pain: Links to Central Sensitization and Neuroinflammation”的综述文章，深入研究了BDNF的关键特征以及它在导致慢性疼痛的潜在分子机制中的作用，探讨了BDNF作为慢性疼痛的生物标志物的潜在效用，为解决慢性疼痛的复杂问题提供了见解。
BDNF的生理作用
BDNF对神经系统内各种生理和病理功能具有多重影响，能够促进大脑稳态、神经元存活、突触发生、可塑性和认知功能，在发育和衰老的所有阶段都表现出活性。它通过与TrkB和p75NTR两类不同的受体结合来发挥生物学功能。一般来说，与TrkB受体结合使BDNF能够调节和促进神经元存活、神经保护和长时程增强，与p75NTR受体的结合可能调节神经元凋亡、轴突过程修剪和长时程抑制。BDNF/TrkB和BDNF/p75NTR信号传导的对比作用形成了一个微妙的“阴阳”系统，可以精细地操纵神经可塑性和神经元兴奋性。因此，在这两种形式的BDNF之间保持适当的平衡对于最佳的大脑功能至关重要。
BDNF在慢性疼痛患者中的作用
1. BDNF的促痛觉作用和抗痛觉作用
研究表明，与健康个体相比，BDNF在慢性疼痛患者的脑脊液、血浆和血清水平更高，这与更严重的疼痛症状呈正相关。最近的证据也支持BDNF在关节炎疼痛中的促伤害性作用。此外，在带状疱疹后神经痛动物模型中抑制BDNF/TrkB信号传导可以减轻机械性异常性疼痛，减少炎症，逆转神经元过度兴奋。这些发现主张慢性疼痛中BDNF表达上调是一个关键的因果因素。尽管有研究表明BDNF在伤害感受系统中起着重要作用，但其确切作用仍不确定。这种不确定性因相互矛盾的发现而进一步加剧。例如，动物研究的初步证据表明，BDNF的释放可以缓解慢性收缩损伤引起的异常性疼痛和痛觉过敏。
此外，BDNF对动物大脑显示出抗炎作用。新出现的证据表明，BDNF可以抑制神经炎症并调节认知功能。其次，BDNF的抗伤害性作用可能是由中枢而非外周作用引起的，因为外周BDNF水平的升高已被证明可以使初级传入神经元敏感并促进疼痛超敏反应。
另外，鉴于炎症伴随着BDNF的释放，中枢神经系统中BDNF表达的上调可能在早期疼痛暴露后具有抗炎作用，这表明BDNF在急性疼痛中的作用比慢性疼痛更重要。最后，BDNF的神经保护特性可能间接有助于抗炎环境。通过促进神经元的存活和维持整体神经元健康，BDNF可以减少与细胞损伤相关的炎症信号的释放。
2. 慢性疼痛中BDNF表达的表观遗传调控
慢性疼痛与大脑中负责处理痛觉信号的神经细胞内的异常基因表达密切相关。虽然基因改变可以部分解释慢性疼痛，但新兴的表观遗传学领域通过揭示与慢性疼痛相关的基因表达模式，提供了一个更加细致和动态的视角。最近的研究发现，包括组蛋白乙酰化、非编码RNA和DNA甲基化在内的表观遗传修饰可影响BDNF的表达 (图1)。
图1. BDNF表达的表观遗传调控
结语
现有的持续疼痛患者的治疗方法虽然有效，但往往达不到预期，探索疼痛病理生理学中的持续因素及其作为治疗靶点的潜力至关重要。BDNF是神经可塑性背后的驱动力，影响着大脑的最佳功能。为了全面了解BDNF在各种慢性疼痛条件下通过表观遗传调控表达的动态，必须进一步进行更大样本量和疼痛人群的纵向研究。这种方法将有助于更深入地探索遗传、表观遗传修饰和BDNF在慢性疼痛的发展和持续中的复杂相互作用。
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