做细胞死亡研究的同学都知道泛凋亡（PANoptosis）这个科研热点，泛凋亡（PANoptosis）综合了细胞焦亡（pyroptosis）、凋亡（apoptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）的关键特征，但不能被这三种程序性细胞死亡途径中的任意一种单独表征。泛凋亡受到PANoptosome（泛凋亡小体）复合物的调控，当细胞遇到各种微生物感染和细胞稳态改变等触发因素时，包括ZBP1、AIM2、RIPK1和NLRP12在内的传感器会相互作用，并招募其他分子形成PANoptosome。这一过程在多种病原体感染以及非感染性因素如肿瘤中的细胞因子作用下都可能被引发。最近我们已经介绍了好几期细胞应激这个主题，在昨天的推文“内质网应激和氧化应激”不新了？！报国自然想延续做应激和死亡，那就看看这个新热点吧……”中，我们介绍了一种新型的应激反应——核糖体毒性应激反应（Ribotoxic Stress Response, RSR），不知大家有没有思考过这个问题：既然“泛凋亡（PANoptosis）”整合了细胞焦亡（pyroptosis）、凋亡（apoptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）的特征，那是否有一种可以整合多种细胞应激方式的“泛应激”呢？其实昨天的推文中我们已经提到了——整合应激反应（ISR），今天我们就来介绍一下ISR。整合应激反应（Integrated Stress Response, ISR）是真核细胞中一种高度保守的信号通路，用于应对各种应激刺激，如缺氧、氨基酸或葡萄糖缺乏、病毒感染以及内质网应激等（要点1）。ISR的核心事件是真核翻译起始因子2α（eIF2α）的磷酸化，这一过程由四种eIF2α激酶家族成员之一催化。磷酸化的eIF2α会减少整体蛋白质合成，同时促进特定基因（如转录因子ATF4）的翻译，从而帮助细胞恢复稳态（要点2）。ISR在细胞生存和死亡之间起着关键作用，适度的ISR有助于细胞适应和恢复，而严重的应激则可能导致细胞死亡（要点3）。此外，ISR在多种疾病的发生和发展中也扮演着重要角色，包括神经退行性疾病、癌症和代谢性疾病等（要点4）。
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整合应激反应增强Ponatinib诱导的心脏毒性。研究主要关注“Ponatinib诱导的线粒体应激与整合应激反应(ISR)之间的关系及其在心脏毒性中的作用机制”，研究发现Ponatinib处理后，线粒体功能受损导致ATP缺失，ATP缺失触发GCN2介导的ISR激活，进而激活ISR效应因子ATF4，导致Ponatinib诱导的心脏毒性，而ISR抑制剂ISRIB可保护心肌细胞免受Ponatinib诱导的心脏毒性。 松萝酸诱导的综合应激反应激活可减轻急性髓系白血病对BCL-2抑制剂ABT-199的耐药性。 研究主要关注“松萝酸对急性髓系白血病(AML)细胞ABT-199耐药性的影响及其机制”，研究发现低细胞毒性水平的松萝酸可恢复AML细胞对ABT-199的敏感性，并增强其抗白血病活性。具体机制为松萝酸与ABT-199联合使用通过血红素调节抑制激酶(HRI)增强整合应激反应(ISR)相关基因ATF4、CHOP和NOXA的表达，同时促进抗凋亡蛋白MCL-1的降解，ISR抑制剂ISRIB可逆转联合治疗引起的生长抑制和细胞死亡等效应。今天先抛砖引玉说到这里，后续我们还会继续介绍ISR这个科研热点，欢迎大家继续关注。
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