先前视频号上介绍了细胞的Parthanatos死亡方式：
克罗恩病（Crohn's disease, CD）是一种慢性胃肠道炎症性疾病，其病因复杂，涉及遗传、环境因素和微生物群的相互作用，导致过度的粘膜免疫反应和胃肠上皮屏障损伤。研究聚焦于克罗恩病（CD）（研究疾病）的发病机制，特别是Stanniocalcin-1（STC1）（关键基因）在结肠炎症中的作用及其调控的细胞死亡方式——Parthanatos（细胞表型热点）。研究显示STC1在CD患者和化学诱导的结肠炎小鼠模型中表达增加，且与PARP1相互作用，通过激活JNK途径加剧氧化应激相关的炎症和Parthanatos（主要发现1）；研究还发现，STC1缺乏的小鼠对DSS诱导的结肠炎有抵抗力，表现出较低的疾病严重程度（主要发现2）。此外，通过腺相关病毒恢复STC1和PARP1的表达可以加剧DSS诱导的结肠炎（主要发现3）。因此，STC1通过PARP1-JNK轴介导氧化应激相关的Parthanatos，并可能成为治疗结肠炎的潜在靶点。
下面我们看一下研究工作。
首先为了确定STC1在克罗恩病（CD）中的表达，研究团队通过转录组测序检测了CD患者和健康对照者结肠粘膜中STC1 mRNA的表达水平，发现CD患者结肠粘膜中STC1 mRNA表达显著增加；此外，通过免疫荧光染色发现STC1在CD患者的上皮细胞中表达上调。
接下来分别从动物模型和细胞实验研究STC1在克罗恩病（CD）中的作用，结果发现：Stc1缺乏减轻DSS诱导的急性小鼠结肠炎（动物），而在细胞水平STC1加剧Parthanatos并加重炎症反应。
进一步通过H2O2刺激诱导细胞氧化应激，并检测了细胞死亡、促炎细胞因子表达、γH2AX水平和PAR合成等指标，发现STC1过表达细胞中Parthanatos程度和促炎细胞因子表达增加，而STC1敲除细胞中Parthanatos程度降低：
小结：上面这一部分证明了STC1在克罗恩病（CD）中高表达并促进炎症和Parthanatos
接下来，PARP1可导致JNK通路活化，进而通过两种方式发挥功能：1是导致DNA片段化，而是JNK介导ATF2的磷酸化并促进IL6等炎症因子的分泌(进一步导致细胞死亡)
小结：上面这一部分证明了STC1通过与PARP1结合激活JNK通路
下面，研究团队通过两种策略验证STC1与PARP1在结肠炎和细胞Parthanatos中的作用。首先对STC1过表达细胞进行了PARP1抑制剂和JNK抑制剂的预处理，并检测了细胞死亡、DSB频率、AIF核转位和促炎细胞因子表达等指标，发现抑制PARP1和JNK能够减轻H2O2诱导的细胞死亡和炎症反应，表明靶向PARP1和JNK可能具有治疗潜力。
最后，为了验证恢复STC1和PARP1表达对DSS诱导的小鼠结肠炎的影响，研究团队通过AAV恢复STC1和PARP1的表达，并检测了体重变化、结肠长度、DAI评分、组织学评分、γH2AX和PAR水平以及促炎细胞因子表达等指标；发现恢复STC1和PARP1加剧了DSS诱导的小鼠结肠炎，进一步证实了STC1和PARP1在结肠炎发展中的重要作用，并支持了靶向STC1和PARP1作为治疗结肠炎的潜在策略。
这样文章大致的内容就介绍完了，我们最后简单总结一下：
研究从STC1的发现和验证出发，首先发现STC1表达升高，接下来就是验证STC1在动物和细胞的功能，其中STC1是做了条件性敲除小鼠，而细胞功能落脚点在Parthanatos和炎症的指标；有了功能和临床相关性以后，就是机制探索，文章里面用的方法非常经典，即通过免疫共沉淀+质谱筛选潜在靶点，进而通过蛋白共定位、His-pulldown等方法进行验证，这样就建立起了STC1与PARP1的联系；接下来，既然STC1与PARP1蛋白结合，对PARP1有什么影响呢？实验发现STC1可增加PARP1的蛋白稳定性，并且可能与蛋白泛素化降解有关，到PARP1以后进一步发现PARP1可导致JNK通路活化，进而通过两种方式发挥功能：1是导致DNA片段化，而是JNK介导ATF2的磷酸化并促进IL6等炎症因子的分泌(进一步导致细胞死亡)，最终促进CD的进展；最后就是潜在转化意义上的探索，虽然做的是PARP1和JNK抑制剂对细胞功能的改善，以及AAV恢复STC1和PARP1后加重结肠炎的作用，是不是做PARP1和JNK抑制剂改善结肠炎更能说明转化的意义？
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