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在“国自然热点中，除了内质网应激和氧化应激外，再介绍两种应激Stress……”一文中，我们介绍了“营养能量匮乏应激”和“DNA复制和损伤应激”两种新应激Stress。除此之外，细胞内外还有很多应激压力，而为了感知和应对这些不同的应激压力，细胞内部也有一套“响应机制”，从而进行保证细胞存活下来，因此会形成“应激压力——感受器——响应机制”的体系，因此揭示细胞内外应激压力、对应的感受器以及相应机制就成为顶刊研究和国自然申请的热点领域。有粉丝咨询说“这几个科研热点都太老了，我青年项目做的是内质网应激和细胞死亡，现在准备面上项目，既想延续继续做应激和细胞死亡方向，又想做个新热点，有推荐么？”，今天我们就推荐一个符合这个要求的新热点——核糖体毒性应激反应（RSR）。
核糖体毒性应激反应（Ribotoxic
Stress Response, RSR）是一种细胞应对核糖体功能障碍的机制。当核糖体在翻译过程中遇到障碍，如RNA损伤或核糖体碰撞时，RSR会被激活。这一反应主要通过ZAKα激酶感知核糖体的停滞和碰撞，进而激活下游的p38和JNK激酶。这些激酶的激活会导致细胞周期停滞、细胞凋亡或坏死等细胞命运的决定。此外，RSR还与整合应激反应（ISR）相互作用，通过eIF2α的磷酸化抑制蛋白合成。RSR在多种生理和病理条件下发挥作用，如紫外线辐射引起的皮肤炎症和细胞死亡，以及营养缺乏时的代谢调节。![]()
在检测RSR时，常用的指标包括p38和JNK的磷酸化水平，以及ZAKα的激活状态。例如，通过使用翻译延伸抑制剂如ANS（anisomycin）或EME（emetine），可以诱导核糖体碰撞，进而激活RSR，并检测到p38/JNK的磷酸化水平变化。此外，核糖体的停滞和碰撞也可以通过生物化学方法进行检测，例如通过分析核糖体的分布和mRNA的结合情况。在国自然项目中，研究核糖体毒性应激反应RSR的项目还不多：从文章上说，已经有一些CNS主刊和子刊级别的研究了：![]()
核糖毒性应激反应驱动紫外线诱导的细胞死亡。研究主要关注“核糖毒性应激反应在紫外线诱导的细胞死亡中的作用机制”，研究发现紫外线诱导的细胞凋亡是通过核糖毒性应激反应激酶ZAK介导的，而非通过DNA损伤反应途径。具体机制为：(1) GCN2的激活减少了核糖体碰撞，减弱了ZAK介导的核糖毒性应激反应；(2) ZAK的活性导致其自身的磷酸化降解。ZAKα驱动的核糖毒性应激反应激活人NLRP1炎症小体。研究主要关注“ZAKα驱动的核糖毒性应激反应在激活人类NLRP1炎症体中的作用机制”，研究发现人类NLRP1能够感知由紫外线B和毒素诱导的核糖毒性应激反应。具体机制为：核糖毒性应激反应导致MAP3K20/ZAKα激酶及其下游效应分子p38直接过度磷酸化NLRP1的特异性无序连接区(NLRP1DR)。在人类角质形成细胞中，突变NLRP1DR中的单个ZAKα磷酸化位点会消除由UVB和核糖毒素诱导的细胞焦亡。此外，将NLRP1DR与本身对核糖毒性应激反应不敏感的CARD8融合，可构建一个最小的炎症小体传感器来感知UVB和核糖毒素。
好，今天先抛砖引玉说到这里，后续我们会继续介绍RSR这个科研热点，欢迎大家继续关注。
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