microRNA斩获诺奖，“小”研究的星路历程

Victor Ambros 和 Gary Ruvkun发现了microRNA，这是一类新型的微小 RNA 分子，在基因调控中发挥着至关重要的作用。他们的突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理，该原理对于包括人类在内的多细胞生物至关重要。现在已知人类基因组编码超过 1000 个 microRNA。他们令人惊讶的发现揭示了基因调控的全新维度。事实证明，microRNA 对于生物体的发育和功能至关重要。

遗传信息通过转录过程从 DNA 流向信使 RNA (mRNA)，然后流向细胞机器以产生蛋白质。在那里，mRNA 被翻译，以便根据 DNA 中存储的遗传指令制造蛋白质。自 20 世纪中叶以来，一些最基本的科学发现已经解释了这些过程是如何运作的。

我们的器官和组织由许多不同的细胞类型组成，所有细胞的 DNA 中都存储有相同的遗传信息。然而，这些不同的细胞表达独特的蛋白质，这怎么实现的？答案在于基因活性的精确调节，以便只有正确的基因组在每种特定的细胞类型中才具有活性。例如，这使得肌肉细胞、肠道细胞和不同类型的神经细胞能够执行其专门的功能。此外，基因活性必须不断微调，以使细胞功能适应我们身体和环境不断变化的条件。如果基因调控出现问题，可能会导致癌症、糖尿病或自身免疫等严重疾病。因此，了解基因活性的调控一直是几十年来的一个重要目标。

20 世纪 60 年代，研究表明，称为转录因子的特殊蛋白质可以与 DNA 中的特定区域结合，并通过确定产生哪些 mRNA 来控制遗传信息的流动。从那时起，数以千计的转录因子被鉴定出来，长期以来人们认为基因调控的主要原理已经得到解决。然而，1993 年，今年的诺贝尔奖获得者发表了意想不到的发现，描述了基因调控的新水平，结果证明这种调控非常重要，并且在整个进化过程中都是保守的。

博士后研究结束后，Victor Ambros 在他在哈佛大学新建立的实验室中分析了 lin-4 突变体。在研究中发现一个异常现象，lin-4 基因产生一种异常短的 RNA 分子，该分子缺乏蛋白质生成的代码。这些令人惊讶的结果表明，来自 lin-4 的小 RNA 负责抑制 lin-14。

与此同时，Gary Ruvkun 在马萨诸塞州总医院和哈佛医学院新建立的实验室中研究了 lin-14 基因的调控。与当时已知的基因调控发挥作用的方式不同，Ruvkun 表明 lin-4 抑制的并不是 lin-14 mRNA 的产生。这种调节似乎发生在基因表达过程的后期，通过停止蛋白质生产来实现。实验还揭示了 lin-14 mRNA 中的一个片段对于 lin-4 的抑制是必需的。两位获奖者比较了他们的发现，从而得出了突破性的发现。短 lin-4 序列与 lin-14 mRNA 关键片段中的互补序列相匹配。Ambros 和 Ruvkun 进行了进一步的实验，表明 lin-4 microRNA 通过与其 mRNA 中的互补序列结合来关闭 lin-14，从而阻断 lin-14 蛋白的产生。一种由以前未知的 RNA（microRNA）介导的基因调控新原理被发现了！该结果发表于 1993 年《细胞》杂志上的两篇文章中。

公布的结果最初引起了科学界沉默。尽管结果很有趣，但不寻常的基因调控机制被认为是秀丽隐杆线虫的一个特性，可能与人类和其他更复杂的动物无关。2000 年，当 Ruvkun 的研究小组发表了他们发现的另一种 microRNA（由 let-7 基因编码）时，这种看法发生了变化。与 lin-4 不同，let-7 基因高度保守并存在于整个动物界。这篇文章引起了人们的极大兴趣，在接下来的几年里，数百种不同的 microRNA 被鉴定出来。今天，我们知道人类中有一千多个不同 microRNA 的基因，并且 microRNA 的基因调控在多细胞生物中是普遍存在的。

Ambros 和 Ruvkun 首次揭示了 microRNA 的基因调控作用，它已经发挥作用了数亿年。这种机制使得越来越复杂的生物体得以进化。我们从基因研究中得知，如果没有 microRNA，细胞和组织就无法正常发育。microRNA 的异常调节可能导致癌症，并且在人类中发现了编码 microRNA 的基因突变，导致先天性听力损失、眼睛和骨骼疾病等疾病。microRNA 产生所需的一种蛋白质发生突变会导致 DICER1 综合征，这是一种罕见但严重的综合征，与多种器官和组织的癌症有关。

Ambros和Ruvkun在小型线虫中的开创性发现是出乎意料的，它揭示了基因调控的新维度，这对于所有复杂的生命形式至关重要。

microRNA表达失调与淋巴瘤、白血病和先天性心脏病的发生有关。microRNA分析还被证明可用作从卵巢癌到尼古丁成瘾等疾病的生物标记和预后指标。除了在遗传病学领域，microRNA在医学领域的应用研究已经取得了许多进展。在疾病诊断和预后方面，当恶性肿瘤发生时，某些microRNA的表达量会出现变化，可以实现部分癌症的早期诊断。在治疗领域，利用microRNA进行肿瘤治疗正获得广泛关注，“小”研究将迎来大舞台。

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