生长激素激发试验和胰岛素样生长因子1水平检测对生长激素缺乏症的诊断意义和思考

学术科学 2023-12-08 15:33 湖南

编者按：关注儿童生长发育，促进儿童健康成长，不仅是每位家长和儿童领域工作者的愿望，也是健康中国战略的关键要素之一。同时，这也是国家经济、社会发展与文明进步的重要保障。国务院印发的《中国儿童发展纲要（2021—2030年）》明确指出，5岁以下儿童生长迟缓率应控制在5%以下。最新报告显示我国儿童矮小症的发病率约为3%，中国矮小症儿童约有760万人，但得到规范化诊疗的比例不到5%。这些生长发育问题已经成为危害儿童健康的公共卫生问题。为帮助更多临床儿科医生，尤其是基层儿科医生进一步规范儿童矮身材的诊断及治疗，本刊特别推出系列讲座——儿童矮身材的规范诊疗。本栏目将邀请国内儿科领域著名专家围绕儿童矮身材的流行病学、诊断、治疗、监测管理等方面进行阐述。该系列讲座主题包括：儿童矮身材的临床诊断现状、青春期前矮小患儿的早期诊断及干预、生长激素激发试验和胰岛素样生长因子1水平检测对生长激素缺乏症的诊断意义和思考、改善中枢性性早熟患儿身高获益的思考、关注青春晚期矮身材儿童的身高管理、生长激素缺乏症全生命周期管理-过渡期的生长激素缺乏症、矮身材儿童的心理健康、重组人生长激素临床应用的安全性等。

本栏目后续将根据实际需求，围绕儿童矮身材发表相关综述和临床病例等文章。我们期待这个系列讲座能加深儿科医生，尤其是基层儿科医生对儿童矮身材的认识，并对矮身材患儿的规范诊疗起到积极的推动作用，也希望这个栏目能够成为儿童矮小症领域的学术交流平台，为临床医生提供更多的知识与技术，以促进该领域的发展。

系列讲座——儿童矮身材的规范诊疗

2023, 25(12): 1193-1197

DOI: 10.7499/j.issn.1008-8830.2308076

生长激素激发试验和胰岛素样生长因子1水平检测对生长激素缺乏症的诊断意义和思考

李堂

（青岛大学附属妇女儿童医院儿童内分泌代谢科，山东青岛 266000）

摘要

生长激素（growth hormone, GH）/胰岛素样生长因子1（insulin growth factor-1, IGF-1）轴是下丘脑/垂体生长激素轴的重要组成部分，对儿童生长发育具有关键性作用。GH/IGF-1轴信号通路及其旁路的紊乱和异常通常在儿童时期表现为身材矮小。身材矮小的儿童通常需进行GH激发试验及IGF-1水平检测，以鉴别生长激素缺乏症（growth hormone deficiency, GHD）和其他导致生长迟缓的原因。该文对GH激发试验和IGF-1检测值进行分析与阐述，以期为临床儿童GHD的诊断提供参考。

关键词：生长激素缺乏症；生长激素；胰岛素样生长因子1；生长激素激发试验；儿童

正文

生长激素（growth hormone, GH）/胰岛素样生长因子1（insulin growth factor-1, IGF-1）轴在调控人体生长发育方面发挥重要作用。GH可分别在GH释放激素（growth hormone-releasing hormone, GHRH）的刺激和生长抑素抑制作用下以脉冲方式分泌，进而作用于多种细胞、组织和器官。对于生长而言，GH以长骨和脊柱骺板为靶器官，是骨骼生长的主要驱动因素^［1-2］。GH主要通过两种机制发挥作用，一种是通过与跨膜GH受体结合直接作用，另一种则是诱导IGF-1分泌以发挥效用^［3］。IGF-1在一定程度上能反映机体内GH分泌状态，是GH发挥生物学作用的主要介质。因此，GH与IGF-1相互作用，影响骨骼生长发育。儿童生长激素缺乏症（growth hormone deficiency, GHD）是导致儿童身材矮小的常见原因^［4］，GH激发试验和IGF-1水平检测是目前临床诊断儿童GHD的重要依据。

1 多种GH激发试验联合使用帮助诊断GHD

GH激发试验通过下丘脑或垂体水平的各种刺激试验激发GH分泌，并与正常个体在刺激下可以达到的理想GH峰值进行对比，从而判定是否存在GH缺乏。目前国内外指南中推荐用于儿童的药物GH激发试验包括胰岛素低血糖激发试验、精氨酸激发试验、可乐定激发试验、左旋多巴激发试验、胰高血糖素激发试验、GHRH激发试验^［5-6］（表1）。其他新型GH激发试验药物，例如马西瑞林和生长激素释放肽-2^［5］，尚待评估是否可应用于儿童人群。

考虑到任一GH激发试验均有一定假阳性率（国外调查数据显示身材矮小的儿童经GH激发试验出现假阳性结果的概率高达30%^［7］），故临床应使用作用机制不同的两种药物激发试验^［1，8］，以降低过度诊断为GHD的风险。对此，国家卫生健康委员会发布的《矮小症临床路径（2019年版）》，在纳入胰岛素低血糖激发试验、精氨酸激发试验、可乐定激发试验和左旋多巴激发试验4项中，明确规定必选2项，其中前2项必选1项^［9］。当2项GH激发试验中GH峰值不正常时，方可作为GHD的诊断依据之一^［10］。

然而，值得注意的是，GH激发试验仍存在特异性不佳的问题，即使进行两种激发试验，其特异性也仅为14.9%~49%^［11］。鉴于GH激发试验存在假阳性率高和特异性不佳等局限性，许多医生在临床实践中存在是否有必要对患儿进行复测的争议。一方面，由于GH激发试验需要采血，属于有创检查方法，且费用相对较高，重复检测往往会增加患儿痛苦以及家长的经济负担。国外学者Oron等^［12］发现精氨酸-可乐定联合激发试验（n=362）检测儿童晚期和青春期GHD可减少对第2次GH激发试验的需求。生长激素研究学会针对GH激发试验的复测争议，也认为既往基于不同激发试验被诊断为GHD的儿童不应被要求重新检测^［13］。而另一方面，应当明确GH激发试验是目前临床确诊GHD的必要手段，但不是唯一标准。GHD的诊断应结合生长速率和骨龄等综合判断，具体应满足以下7个要点^［10］：（1）身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3百分位数或低于2个标准差；（2）年生长速率低于以下水平，即3岁以下儿童<7 cm/年，3岁至青春期前儿童<5 cm/年，青春期儿童<6 cm/年；（3）匀称性矮小、面容幼稚；（4）智力发育正常；（5）骨龄落后于实际年龄；（6）2项GH药物激发试验GH峰值均<10 μg/L；（7）IGF-1水平低于正常。

2 多种因素可影响GH激发试验结果，设定个体化GH峰值切点优化判读

目前不同国家、地区采用的GH激发试验的峰值切点略有不同，国际共识和我国采用的GH激发试验峰值为10 μg/L（峰值超过此值，可排除GHD），部分国家和地区峰值为7 μg/L或5 μg/L。笔者认为设定个体化GH峰值切点，有助于优化对GH激发试验结果的判读。多项研究已证实GH峰值受体重指数（body mass index, BMI）、青春期状态、年龄和性别等因素的影响^［14］。

2.1 BMI标准差评分与GH峰值成显著负相关

Abawi等^［15］基于5 135例儿童58项研究数据进行了一项系统性分析和Meta分析，探讨BMI标准差评分（standard deviation score, SDS）对儿童GH峰值的影响，发现BMI SDS与GH峰值成显著负相关，即BMI SDS每增加1个百分点，GH峰值降低11.6%，且这种关系也已存在于BMI SDS正常范围的儿童，故可能导致超重和肥胖儿童GHD的过度诊断。另一项纳入991例身材矮小儿童的大型队列研究证实GH峰值和BMI SDS呈显著负相关，且独立于激发试验类型^［16］。因此对于不同体重儿童的医学诊断，临床医生可考虑根据儿童体重状态调整GH激发试验的临界值，如根据Abawi等^［15］的经验：若将5 μg/L作为正常体重儿童的GH激发试验临界值，对于超重儿童（BMI SDS≥1）和肥胖儿童（BMI SDS≥2）临界值可考虑分别调整为4.6 μg/L、4.3 μg/L；若将10 μg/L作为正常体重儿童的GH激发试验临界值，对于超重儿童（BMI SDS≥1）和肥胖儿童（BMI SDS≥2）临界值可考虑分别调整为9.3 μg/L、8.6 μg/L。目前现有的研究讨论了分层BMI指导GH激发试验的峰值，但是由于所分析的人群包括肥胖和非肥胖但身高正常的儿童，且此类人群未进行GH激发试验，因此这些研究存在高风险偏倚。考虑到BMI的影响不容忽视，并随着国内超重/肥胖儿童比例逐年升高，需要进一步的研究明确具体数值，以更好地指导实验室诊断。

2.2 青春期前性激素“引发”对GH激发试验结果的影响尚无定论

青春期前生理性GH分泌往往相对较低，对此类儿童行GH激发试验前，有专家建议用性激素进行“引发”以增强GH分泌，减少假阳性结果。2016年美国儿科内分泌学指南则建议对>11岁青春期前男性和>10岁青春期前女性进行GH激发试验前使用性激素“引发”^［17］。目前最常见的“引发”年龄，男孩为10~13岁，女孩为8~12岁，所用性激素制剂多为口服17β-雌二醇或己烯雌酚。然而，“引发”时，GH分泌可能会以非生理性方式增强，可能出现假阴性结果，从而导致患儿未能及时接受治疗^［18］。因此，临床对“引发”仍存在争议，上述研究对结果的影响并不确定，是否能有效减少假阳性结果，仍需进一步研究证实。在我国，临床中较少对青春期前儿童进行“引发”，且是否基于青春期调整GH峰值，目前鲜有研究结果支持。

2.3 不同年龄和性别儿童GH峰值存在差异，新生儿GH峰值有待考证

Chen等^［19］进行的回顾性研究纳入18例身材矮小的GHD患儿，结果发现GH激发试验中男性患儿的GH峰值在>10岁组中最高，其次是7~10岁组，≤6岁组最低；对于女性患儿，7~10岁组和>10岁组的GH峰值相比≤6岁组更高。若临床怀疑新生儿患GHD，可通过单次GH检测证实，最好在出生后1周内低血糖发生期间进行检测。然而，值得注意的是，尚未确定诊断新生儿GHD的GH峰值。2000年儿童和青少年GHD诊断和治疗共识指出，GH<20 μg/L提示新生儿存在GHD^［20］；而2020年，有研究分析25例重度GHD新生儿和281例健康新生儿（胎龄34.0~37.9周）的GH水平，认为GH<7 μg/L在足月新生儿血液筛查中确认重度GHD具有较高的准确性^［21］。而在合并其他垂体激素缺乏症或存在三联征（异位垂体后叶、垂体前叶发育不全及垂体柄异常）新生儿中，2016年美国儿科内分泌学指南建议GH峰值为5 μg/L^［17］。在此问题上，我国学界并没有形成统一的有说服力的见解，适合我国新生儿的GH峰值还有待考证。

2.4 影响GH峰值的其他因素

激发试验时间长短、患儿垂体磁共振成像的冠状高度和矢状面高度与GH峰值也有一定相关性。Yau等^［22］研究纳入315例身材矮小或生长发育不良儿童，用精氨酸和左旋多巴进行GH激发试验，发现在试验120 min时停止而不进行至180 min，并不影响GHD诊断。Chen等^［19］通过比较不同年龄组身材矮小GHD患儿的GH激发试验结果，发现GHD患儿垂体磁共振成像冠状高度和矢状面高度与GH激发试验中GH峰值呈正相关。这些研究所纳入的样本量都较少，指导作用有限。

3 IGF-1检测也可辅助诊断GHD，并监测GH治疗依从性

IGF-1是由GH刺激靶细胞所产生的多肽，主要在肝脏中合成，其在外周血中与IGF结合蛋白（IGF binding protein, IGFBP），特别是IGFBP-3结合后，输送到周围组织发挥作用。IGF-1在促进细胞生长和分化方面起着关键作用，无明显脉冲分泌，并且昼夜节律变化很小，被认为是GHD的预测生物标志物^［23］。

目前IGF-1用于GHD的诊断已成为临床共识。中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组所编写的《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》已明确指出，IGF-1是协助诊断GHD的重要参考指标^［10］。在临床上，我国所采用的IGF-1诊断参考值范围，主要是基于2009年顾学范教授团队发表的我国不同年龄（6~18岁）健康儿童IGF-1水平研究^［24］，以及2022年巩纯秀教授团队发表的中国1~19岁儿童和青少年IGF-1数据^［25］。多数研究表明IGF-1在诊断GHD时具有良好或中等特异度，但灵敏度较低，且IGF-1水平即使正常，也不能完全排除GHD^［1，26］。有学者发现IGF-1 SDS为-2.0或更低时或可预测GHD，而IGF-1水平>0 SDS且经年龄、性别和青春期校正的数值有极大可能性排除GHD^{［18，26］}。对于骨龄超前的患儿，IGF-1的水平需要根据骨龄校正^［27］。

早期识别GHD患儿，改善终身高，已成为临床的重点关注。IGF-1也可用于GHD早期筛查中，不过其准确性仍有争议。Iwayama等^［28］对纳入的298例身材矮小或身高增长速率迅速下降儿童测量IGF-1水平，并使用可乐定、精氨酸进行GH激发试验，结果显示IGF-1水平作为GHD筛查的准确性不高，且灵敏度（68.5%）和特异度（41.7%）较低。另一项研究对纳入的649例身材矮小儿童使用GH激发试验评估IGF-1水平，结果显示GHD患儿和其他身材矮小患儿IGF-1水平无显著差异^［29］。与前述持不同意见的是，Inoue-Lima等^［30］对48例GHD患儿和175例GH正常儿童的IGF-1和IGFBP-3采用贝叶斯法分析，结果发现IGF-1 SDS对识别GHD的灵敏度为92%，特异度为69%，可作为筛查GHD的有效工具。而国际关于诊断矮小和/或生长迟缓的儿童指南建议将IGF-1（含/不含IGFBP-3）作为实验室检测指标之一，对潜在的临床病理原因进行GHD筛查^［31-32］。但IGF-1用于筛查GHD的SDS临界值未达成一致意见，部分学者认为其临界值可能在0~-2 SDS之间^［33］。

此外，国内外指南也指出监测GH治疗期间的IGF-1水平可用于评估治疗依从性和安全性^{［10，17］}。GH治疗过程中应维持IGF-1水平处于正常范围。在患儿依从性较好情况下，若生长情况不理想且IGF-1水平较低，可在GH批准剂量范围内增加剂量。若患儿IGF-1水平高于正常范围，往往建议降低GH剂量。然而，IGF-1是否可作为判定GH治疗反应的指标还未在长期研究中得到证实。并且在保证患儿接受GH治疗获益的同时，GH治疗剂量应增加或降低多少范围也未确定。因此，若要完整评估如何根据IGF-1水平调整GH治疗剂量，需要后续长期、大规模研究。

综上，GH/IGF-1轴的实验室检测在GHD疾病领域具有较高的临床价值。考虑到不同患儿的差异性，或可根据患儿BMI、青春期、年龄、性别等因素，调整和建立适合我国儿童人群的GH峰值和IGF-1临界值。同时需要注意临床诊断GHD应结合GH激发试验、IGF-1、生长速率、骨龄等多种指标综合评估，避免单纯参考一项或两项标准。此外，更精准识别疑似GHD患儿，探寻其他更明确诊断GHD的新指标等方法，或可帮助改进GHD诊断，帮助患儿及早确诊并接受治疗以改善临床结局。

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