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编辑导读：本刊推出关于新生儿疑难/罕见病例的多学科诊疗专栏，旨在通过呈现一系列真实的病例，为广大临床医生提供学习交流的平台，探讨如何利用多学科诊疗合作模式，提升对新生儿疑难/罕见病的诊断水平和疗效。目前本刊与国家儿童医学中心/复旦大学附属儿科医院新生儿科合作，由他们为本专栏提供新生儿疑难/罕见病例，分享他们对新生儿疑难/罕见病例诊断与治疗的经验。每期报道1例典型病例。希望通过这个平台，促进医务工作者之间的学术交流和经验分享，为广大患儿提供更加优质的医疗服务。如果您有好的病例资料或想法，欢迎随时与我们联系。
多学科诊疗专栏
DOI: 10.7499/j.issn.1008-8830.2312016毛玮莹1 蓝江儿2 甘明宇3 张迅捷2 俞蕙4 胡黎园1 张蓉1 曹云1 肖蜜黎1（国家儿童医学中心/复旦大学附属儿科医院 1.新生儿科；2.临床药学部；3.儿科研究院；4.感染科，上海 201102）
毛玮莹，医学硕士，复旦大学附属儿科医院新生儿科专科医师
毕业于复旦大学儿科学系，擅长危重新生儿救治和早产儿管理。肖蜜黎，医学博士，复旦大学附属儿科医院新生儿科主治医师
毕业于复旦大学儿科学系，擅长危重新生儿救治和早产儿管理。
患儿男，生后2h，因早产（胎龄27+5周）、生后气促2 h入院。患儿入院后出现发热，血C反应蛋白升高，生后第4天脑脊液宏基因组二代测序示人型支原体阳性（序列数9 898）；生后第8天复查脑脊液宏基因组二代测序示人型支原体阳性（序列数56 806）阳性。患儿人型支原体化脓性脑膜炎诊断明确，抗生素调整为莫西沙星静脉滴注［5 mg/（kg·d）］，总疗程4周。治疗后患儿脑脊液检查恢复正常，于生后第76天治愈出院。该文对新生儿人型支原体化脓性脑膜炎的诊断和治疗进行重点描述，介绍超早产儿人型支原体化脓性脑膜炎的多学科诊疗。
关键词：化脓性脑膜炎；人型支原体；莫西沙星；超早产儿
1 前言
人型支原体是一种定植于人类泌尿生殖道的机会致病微生物，可通过胎盘或产道造成新生儿感染，表现为肺炎、败血症、脑膜炎等，且与早产、低出生体重、支气管肺发育不良等密切相关［1］。由于人型支原体的耐药性及新生儿人群的特殊性，对于新生儿群体最佳治疗方案尚不明确。现报道1例莫西沙星成功治疗超早产儿人型支原体脑膜炎的多学科诊治经验，以提高临床医生对该病的认识，促进早期诊断和治疗，改善患儿预后。现病史：患儿男，生后2h，因早产、生后气促2 h转入我院。患儿系第2胎第2产，阴道分娩出生，胎龄27+5周，出生体重1 145 g。胎膜早破93 h，出生时羊水清，脐带、胎盘未见异常，生后自主呼吸弱，予气管插管、复苏囊加压给氧，Apgar评分1 min 7分（肤色、呼吸、肌张力各扣1分），5 min 8分（呼吸、肌张力各扣1分），10 min 9分（肌张力扣1分），生后1 h给予肺表面活性物质240 mg气管内注入，为求进一步诊治，在气管插管机械通气下由我院新生儿科转运团队转入我科。患儿父母均健康，非近亲婚配，否认家族遗传性疾病史。入院体格检查：常频机械通气，体温36℃，心率144次/min，呼吸频率52次/min，血压54/23（43）mmHg，反应欠佳，全身皮肤红润，前囟平软，心律齐，心音有力，无杂音，肺部听诊两侧呼吸音对称，腹部软，肠鸣音弱，四肢肌张力正常，原始反射均未引出。Ballard评分法示胎龄为26~28周。辅助检查：患儿母亲阴道分泌物示解脲支原体（Ureaplasma urealyticum, UU）阳性，患儿生后6 h查痰UU阳性。患儿入院后血常规检查示白细胞数9.15×109/L，中性粒细胞百分比66.6%，血C反应蛋白45.17 mg/L（参考值：<8 mg/L）。血培养阴性。血宏基因组二代测序（metagenomic next-generation sequencing, mNGS）检测示人型支原体阳性，序列数28。生后第4天脑脊液检查示白细胞数3×106/L［参考值：（0~15）×106/L］，蛋白1 701.4 mg/L（参考值：150~1 300 mg/L），葡萄糖5.5 mmol/L（参考值：2.5~4.4 mmol/L），脑脊液培养无细菌生长；脑脊液mNGS检测示人型支原体阳性，序列数9 898。生后第8天复查脑脊液白细胞数为150×106/L，蛋白3 781.1 mg/L，葡萄糖1.8 mmol/L；脑脊液mNGS检测示人型支原体阳性，序列数56 806。头颅磁共振成像检查（生后第16天）：双侧脑室边缘可见多发斑点状、类圆形异常信号影，T1WI呈高信号为主，T2WI呈低信号为主，增强后部分明显环形强化；增强后脑膜、室管膜强化明显。该患儿系27+5周超早产儿，胎膜早破93 h，母亲产前阴道分泌物检测及患儿痰UU阳性，予阿奇霉素抗感染［10 mg/（kg·d）］。患儿生后约15 h出现发热，体温37.7℃，感染不能除外，经验性给予氨苄西林舒巴坦联合头孢他啶治疗，并进行血培养。生后第2天血生化检测示C反应蛋白明显升高，故头孢他啶升级为美罗培南，进一步进行脑脊液检查明确是否存在中枢感染。起病初期，经验性抗感染治疗的效果不理想，患儿于生后第8天再次出现发热，体温37.7~38.1℃，尽管血C反应蛋白逐渐降至正常范围，但血白细胞数明显升高，故氨苄西林舒巴坦升级为万古霉素。患儿初次脑脊液检查常规、生化未见明显异常，培养阴性，但在随访中发现患儿脑脊液白细胞数逐渐升高，且脑脊液mNGS检测示人型支原体序列数进行性上升，考虑“人型支原体脑膜炎”，予停万古霉素，加用克林霉素（5 mg/kg，q8h）治疗人型支原体。克林霉素治疗3 d后复查脑脊液（生后第13天）示白细胞数140×106/L，蛋白2 823.5 mg/L，葡萄糖1.0 mmol/L；脑脊液mNGS检测示人型支原体阳性，序列数2 846，提示克林霉素抗感染效果欠佳，在感染科、药剂科指导下更换为莫西沙星治疗［5 mg/（kg·d）］。由于克林霉素和莫西沙星在新生儿属于超说明书用药，以上治疗均在征得家属知情同意后进行。患儿以发热起病，血C反应蛋白明显升高，脑脊液白细胞数升高，且以中性粒细胞升高为主，脑脊液蛋白、葡萄糖明显异常，结合患儿临床表现和辅助检查结果，考虑诊断为化脓性脑膜炎。病原学检测：血和脑脊液mNGS均提示人型支原体感染，故诊断人型支原体化脓性脑膜炎。人型支原体是一种缺乏细胞壁、生长缓慢的微生物，通常定植于成年女性的泌尿生殖道，无症状定植率可达21%~53%［2］。人型支原体可通过3种不同途径从受感染的母亲传给胎儿或新生儿，即宫内上行感染、胎盘血行感染和分娩时经产道感染。早产、低出生体重、胎膜早破时间长等是常见的高危因素。在一项包含318名疑似败血症或脑膜炎新生儿的队列研究中，人型支原体中枢神经系统感染率约为2.8%［3］；而在另一项主要由早产儿组成的高危队列中，约有5%（5/100）的病例脑脊液中检出人型支原体［4］。支原体对所有β-内酰胺类、磺胺类、氨基糖苷类及其他抑制细胞壁合成的药物具有天然耐药性，因此治疗支原体感染的抗菌药物种类有限。体外药敏试验显示，人型支原体对氯霉素、林可酰胺类、四环素类和氟喹诺酮类敏感，而在大环内酯类中仅对交沙霉素敏感［5］。目前尚无新生儿人型支原体脑膜炎的最佳治疗方案，多依赖临床经验（表1）。四环素通常是治疗成人人型支原体感染的首选药物，但据报道人型支原体对四环素的中位耐药率高达50%［6］。而氟喹诺酮类药物，尤其是莫西沙星，在脑脊液中的累积浓度高于四环素和克林霉素，因此对人型支原体脑膜炎的治疗效果可能优于其他药物［7］。对于非中枢感染（例如败血症），克林霉素可作为替代治疗。本例患儿于生后第13天开始静脉应用莫西沙星，治疗4周后复查脑脊液常规正常。在莫西沙星的临床研究中，常见的不良反应为：低钾血症、Q-T间期延长、肝功能损害等，且莫西沙星的灭菌作用具有浓度依赖性，因此，为了降低药物不良反应、确保抗感染疗效，建议监测莫西沙星血药浓度。通常采用液相色谱-质谱联用法，在给药4剂以上、下次给药后1 h采血监测稳态峰浓度；给药4剂以上、下次给药前30 min采血监测稳态谷浓度。本患儿治疗期间监测莫西沙星峰浓度及谷浓度均在正常范围，未观察到Q-T间期延长、肝酶升高等不良反应。Wildenbeest等［7］也报道了1例成功使用莫西沙星单药治疗（每天9 mg/kg静脉滴注1周，继以口服10周）的足月新生儿人型支原体脑膜炎。该患儿并发脑脓肿和脑积水，最终遗留右侧轻度偏瘫。亦有莫西沙星联用其他抗菌药物（如多西环素、克林霉素等）成功治疗早产儿人型支原体脑膜炎的报道［8-11］，其中莫西沙星剂量为5~10 mg/（kg·d），静脉应用，疗程2~6周，耐受性良好，未报告严重的短期不良反应。这些病例报道表明，莫西沙星在新生儿中具有较广的有效剂量范围和较高的安全性，在与家属充分沟通并取得知情同意的前提下，或可作为新生儿人型支原体中枢神经系统感染的一线治疗药物。未来需要更大样本的药代动力学研究来确定早产儿和足月儿的最佳给药剂量及疗程，同时对关节软骨损伤等潜在的远期不良反应进行随访。![]()
人型支原体在常规培养基中生长缓慢，且由于缺乏肽聚糖细胞壁，其革兰氏染色呈阴性。因此常规病原学检测方法难以检出人型支原体，易导致漏诊、误诊。16S核糖体RNA聚合酶链反应针对细菌一个保守的共同结构，可用于检测血液或脑脊液中罕见的或难以培养的细菌，是目前诊断人型支原体感染的重要手段［1］。随着分子诊断技术的发展，mNGS具有覆盖广、敏感性高、用时相对较短等优点，也已应用于新生儿中枢神经系统感染方面的检测，尤其是非典型病原体或已应用抗菌药物的细菌感染病例［16］。本例患儿初次脑脊液常规、生化检查无明显异常且脑脊液培养阴性，但临床上高度怀疑中枢神经系统感染，及时送检mNGS，最终实现了人型支原体脑膜炎的早期诊断。此外，对于常规治疗效果欠佳的人型支原体感染病例，还可检测相关耐药基因以指导抗生素选择。本例患儿后期治疗顺利，故未进行耐药基因检测。本例患儿系超早产儿，胎膜早破时间长，生后早期起病，表现为发热、炎症指标升高，通过脑脊液mNGS检测明确诊断为人型支原体脑膜炎。起初予克林霉素治疗效果欠佳，于起病第13天改为莫西沙星治疗，疗程4周，复查脑脊液常规恢复正常。治疗期间监测莫西沙星血药浓度在正常范围，未观察到药物相关不良反应。新生儿人型支原体脑膜炎具有较高的病死率和神经系统并发症发生率。在一项包含29例人型支原体脑膜炎新生儿的综述中，10例（34%）出现了严重的中枢神经系统并发症，包括脑积水、脑梗死、脑脓肿以及脑室周围或脑室内出血，最终8例（28%）死亡，8例（28%）遗留神经系统后遗症［17］。这些患儿自起病至有效治疗开始的时间为8~40 d。诊断延迟和初始治疗无效被认为是预后不良的主要原因。因此，早期诊断、尽早开始有效的抗感染治疗对改善人型支原体脑膜炎患儿的远期预后至关重要。患儿产前胎膜早破93h，入院后出现发热，血C反应蛋白升高，血、脑脊液mNGS均检测到人型支原体，“新生儿人型支原体脑膜炎”诊断明确。起初予克林霉素抗感染治疗3 d，后调整为静脉应用莫西沙星抗感染治疗4周。治疗后随访血C反应蛋白、白细胞数、脑脊液常规和生化均逐渐恢复正常，脑脊液mNGS检测示人型支原体转阴。复查头颅磁共振成像（生后第76天）：双侧脑室边缘仍可见多发斑点状、条状T2WI低信号、较前片吸收，增强后脑膜、室管膜强化较前改善。生后第76天婴儿运动表现测试（Test of Infant Motor Performance）总分为46分，发育尚可。其他治疗包括以下4个方面。（1）呼吸：患儿入院时有新生儿呼吸窘迫综合征、呼吸暂停、呼吸衰竭，予肺表面活性物质气管内注入、枸橼酸咖啡因兴奋呼吸中枢，先后予常频呼吸机、无创呼吸机辅助通气，生后第73天离氧。（2）循环：入院时存在持续性肺动脉高压，予米力农、去甲肾上腺素强心，心脏超声检查示“动脉导管未闭”，先后予对乙酰氨基酚、布洛芬混悬液口服促进动脉导管闭合。（3）内分泌：入院后甲状腺功能检测示促甲状腺激素升高，甲状腺素下降，予左甲状腺素钠片口服替代治疗。（4）营养支持：入院后予静脉营养支持，逐渐建立全肠道喂养。患儿于生后第76天治愈出院，出院时校正胎龄38+5周，体重2 620 g（P3~P10），头围32.2 cm（P3~P10），身长47 cm（P3~P10）。患儿人型支原体化脓性脑膜炎诊断明确，且发病时间早，病情重，积极抗感染治疗后脑脊液恢复正常，头颅影像学表现得到改善，神经行为评估大致同校正胎龄同龄儿。患儿主要抗感染治疗经过时间轴见表2。![]()
本文报道了1例应用莫西沙星治疗的超早产儿人型支原体脑膜炎，在新生儿科初诊的基础上，与感染科、药剂科和分子诊断中心开展多学科合作。对于临床上高度怀疑中枢神经系统感染，但常规病原学检测阴性、经验性抗生素治疗无效的病例，需警惕人型支原体感染的可能。脑脊液mNGS有助于快速诊断。目前新生儿人型支原体脑膜炎尚无标准治疗方案。对人型支原体敏感的抗菌药物种类有限，且大多因不良反应限制了在新生儿中的应用。在本文报道的病例中，莫西沙星治疗超早产儿人型支原体脑膜炎在短期内是安全有效的，但仍需对远期不良反应进行监测。治疗期间监测血药浓度有助于及时调整用药剂量，在确保抗感染疗效的同时尽可能减少药物不良反应。新生儿人型支原体脑膜炎总体预后不良，尽早明确诊断并给予有效治疗是改善预后的关键。作者贡献声明：毛玮莹、肖蜜黎负责文章撰写；蓝江儿、甘明宇、张迅捷、俞蕙负责病例分析；胡黎园负责文章设计与修改；张蓉、曹云负责病例采集与支持。上下滑动查看 ↕
[1] Ahmed J, Rawre J, Dhawan N, et al. Mycoplasma hominis: an under recognized pathogen[J]. Indian J Med Microbiol, 2021, 39(1): 88-97. PMID: 33610259. DOI: 10.1016/j.ijmmb.2020.10.020.[2] Waites KB, Katz B, Schelonka RL. Mycoplasmas and ureaplasmas as neonatal pathogens[J]. Clin Microbiol Rev, 2005, 18(4): 757-789. PMID: 16223956. PMCID: PMC1265909. DOI: 10.1128/CMR.18.4.757-789.2005.[3] Waites KB, Duffy LB, Crouse DT, et al. Mycoplasmal infections of cerebrospinal fluid in newborn infants from a community hospital population[J]. Pediatr Infect Dis J, 1990, 9(4): 241-245. PMID: 2336309. DOI: 10.1097/00006454-199004000-00004.[4] Waites KB, Rudd PT, Crouse DT, et al. Chronic Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis infections of central nervous system in preterm infants[J]. Lancet, 1988, 1(8575/6): 17-21. PMID: 2891889. DOI: 10.1016/s0140-6736(88)91002-1.[5] Krausse R, Schubert S. In-vitro activities of tetracyclines, macrolides, fluoroquinolones and clindamycin against Mycoplasma hominis and Ureaplasma ssp. isolated in Germany over 20 years[J]. Clin Microbiol Infect, 2010, 16(11): 1649-1655. PMID: 20047607. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2009.03155.x.[6] Ahmadi MH. Resistance to tetracyclines among clinical isolates of Mycoplasma hominis and Ureaplasma species: a systematic review and meta-analysis[J]. J Antimicrob Chemother, 2021, 76(4): 865-875. PMID: 33367765. DOI: 10.1093/jac/dkaa538.[7] Wildenbeest JG, Said I, Jaeger B, et al. Neonate with Mycoplasma hominis meningoencephalitis given moxifloxacin[J]. Lancet Infect Dis, 2016, 16(11): e261-e266. PMID: 27641775. DOI: 10.1016/S1473-3099(16)30162-1.[8] Watt KM, Massaro MM, Smith B, et al. Pharmacokinetics of moxifloxacin in an infant with Mycoplasma hominis meningitis[J]. Pediatr Infect Dis J, 2012, 31(2): 197-199. PMID: 22016080. PMCID: PMC3358780. DOI: 10.1097/INF.0b013e31823980c3.[9] Ansari NS, Asztalos E, Rolnitsky A. Mycoplasma hominis meningitis in an extremely preterm newborn: a case report[J]. BMC Pediatr, 2021, 21(1): 69. PMID: 33557784. PMCID: PMC7869195. DOI: 10.1186/s12887-021-02532-3.[10] Nohren J, Namtu K, Peloquin C, et al. The pharmacokinetics of moxifloxacin in cerebrospinal fluid following intravenous administration: a report of successfully treated infant with Mycoplasma hominis meningitis[J]. Pediatr Infect Dis J, 2020, 39(8): e183-e184. PMID: 32195773. DOI: 10.1097/INF.0000000000002655.[11] Yeung T, Chung E, Chen J, et al. Therapeutic drug monitoring of moxifloxacin to guide treatment of Mycoplasma hominis meningitis in an extremely preterm infant[J]. J Pediatr Pharmacol Ther, 2021, 26(8): 857-862. PMID: 34790077. PMCID: PMC8592008. DOI: 10.5863/1551-6776-26.8.857.[12] McDonald JC, Moore DL. Mycoplasma hominis meningitis in a premature infant[J]. Pediatr Infect Dis J, 1988, 7(11): 795-798. PMID: 3231501. DOI: 10.1097/00006454-198811000-00011.[13] Watson L, Pang YM, Mitchell S, et al. Mycoplasma hominis meningitis in a 24 week premature neonate: case report and short literature review[J]. J Pediatr Pharmacol Ther, 2008, 13(4): 251-254. PMID: 23055884. PMCID: PMC3461990. DOI: 10.5863/1551-6776-13.4.251.[14] Kersin SG, Bozan T, Özdemir H, et al. Clinical and laboratory awareness for an under recognized pathogen in newborn meningitis: Mycoplasma hominis: a case report[J]. Turk J Pediatr, 2020, 62(2): 280-283. PMID: 32419421. DOI: 10.24953/turkjped.2020.02.015.[15] 胡莹莹, 陈滨温, 陈尚勤, 等. 超早产儿人型支原体脑膜炎1例并文献复习[J]. 中华围产医学杂志, 2022, 25(4): 284-289. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20210825-00734.[16] 中华医学会儿科学分会新生儿学组, 中华儿科杂志编辑委员会. 宏基因组二代测序技术在新生儿感染性疾病中的临床应用专家共识[J]. 中华儿科杂志, 2022, 60(6): 516-521. PMID: 35658355. DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20220113-00046.[17] Hata A, Honda Y, Asada K, et al. Mycoplasma hominis meningitis in a neonate: case report and review[J]. J Infect, 2008, 57(4): 338-343. PMID: 18790539. DOI: 10.1016/j.jinf.2008.08.002.
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