多学科诊疗专栏
作者简介
张淑莲，医学博士，复旦大学附属儿科医院新生儿科副主任医师。
毕业于复旦大学儿科学系，博士学位，曾在加拿大渥太华大学附属医院和东安大略省儿童医院NICU工作学习一年。
擅长新生儿重症监护和急救、新生儿生长发育及代谢性疾病、小于胎龄儿及早产儿随访等。主要从事新生儿生长发育及代谢性疾病、早产儿视网膜病等研究。
毕业于复旦大学上海医学院，曾在加拿大西奈山医院NICU工作学习一年。
擅长新生儿重症监护和急救。
摘要
患儿，男，6 d，因生后呼吸困难伴全身脱屑样皮疹入院。患儿主要表现为生后红斑伴脱屑样皮疹、呼吸衰竭、反复感染、慢性腹泻、高渗性脱水、生长发育迟缓，予抗感染、静脉注射免疫球蛋白、皮肤护理等综合治疗后皮疹好转，但仍存在反复感染。二代测序检测示患儿存在SPINK5基因纯合变异，系Netherton综合征的致病变异。家属放弃治疗，患儿出院后于2月龄时死亡。该文报道1例新生儿期起病的SPINK5基因变异所致的Netherton综合征病例，以及对该疾病的多学科诊疗。
关键词：Netherton综合征；SPINK5基因；皮疹；反复感染；高渗性脱水；新生儿
正文
1 前言
2 病例介绍
该患儿以呼吸困难、全身脱屑样皮疹为主要表现入院。呼吸衰竭及皮肤病变是否能用“一元论”来解释，还是两个独立的疾病表现？全身重症感染、免疫缺陷类疾病、代谢性疾病等都可能导致患儿出现多脏器功能受损。结合患儿发病时间早、病情重、多脏器受累、炎症指标高等，考虑新生儿重症感染、新生儿葡萄球菌烫伤样综合征（staphylococcal scalded skin syndrome, SSSS）可能性大。治疗上在抗感染、呼吸支持的同时积极寻找相关病原学及潜在病因。
患儿生后呼吸困难，入院胸部X线片提示肺炎伴右肺不张，痰培养检出肺炎克雷伯菌，考虑肺部严重感染引起呼吸衰竭，根据药敏试验结果抗感染治疗。然而抗感染治疗效果欠佳，右肺仍有局灶实变不张，行支气管镜检查及肺泡灌洗术，术中发现右下叶基底段气管软化、右下叶基底段开口处黏膜溃疡。肺泡灌洗后继续抗感染治疗，胸部X线片好转，肺实变不张消失，呼吸好转，逐步撤离呼吸机并停氧。
患儿疾病早期炎症指标升高、皮肤红斑伴脱屑，考虑新生儿SSSS，需抗感染的同时予以皮肤护理。患儿表现为周期性脱皮、躯干离心性脱皮、手足呈典型手套袜套样表皮剥脱，伴头皮脂溢性皮炎，给予乳膏基质（脱屑处）、尿素护肤，调整环境温度、湿度，植物油溶解脂溢斑块及黄色结痂，治疗后皮肤状态曾有短暂改善，但皮疹、脱屑仍有反复，且未出现过水疱和大疱性皮损。皮疹与血象中炎症指标相关，皮疹越严重，C反应蛋白及嗜酸性粒细胞越高。再次评估后考虑患儿为先天性鱼鳞病伴有婴儿湿疹，建议完善皮肤病相关基因检测，最终二代测序检出SPINK5基因存在纯合突变，明确诊断为新生儿NS。该病为常染色体隐性遗传鱼鳞病，临床有三大特征：先天性鱼鳞病样红皮病、竹节样毛发（通常发生在1岁后，光镜下明确）、特应性体质（荨麻疹、哮喘、血管性水肿、特应性皮炎、花粉症、嗜酸性粒细胞增多症、高血IgE水平等）。这三项体征临床上一般不同时出现，其中最具特征的是迂回线状皮损，与该患儿临床高度符合。新生儿NS并无特效治疗手段，对症支持治疗为主［4］。局部皮肤护理是该类疾病的一线治疗，包括润滑、减轻角化过度、抗炎和抗增殖，降低感染风险［5］。全身性治疗包括维持水电解质平衡、补充营养物质、抗感染、免疫支持、免疫调节类药物的使用（生物制剂抗白细胞介素-17、抗IgE、抗肿瘤坏死因子、抗白细胞介素-4）、噬菌体疗法、基因治疗等。静脉注射免疫球蛋白的定期使用，能改善免疫降低感染风险［6］。另外对于大月龄患儿，单抗类药物的使用能降低皮肤中胸腺基质淋巴细胞生成素、白细胞介素-6和白细胞介素-8的表达，并能显著延长皮肤病变的改善时间，但其安全及有效性有待进一步研究［7］。
新生儿疑难危重症中基因遗传病占比不可忽视。我院二代测序包含最常见的数千种新生儿基因遗传疾病，可帮助临床快速诊断、精准治疗、评估预后。新生儿特应性皮炎若出现以下特点时，需尽早完善基因相关皮肤病的检测：（1）全身广泛及早发的皮疹；（2）反复难治性感染（真菌、疱疹病毒等）；（3）骨骼、结缔组织、面部、毛发异常；（4）慢性反复腹泻、内分泌疾病等［8］。本例患儿起病早，全身广泛皮疹，伴有难以控制的肺部、皮肤感染、慢性腹泻等情况，符合基因相关皮肤病的预测。相比新生儿皮肤活检，基因检测创伤性小，亦能发现疾病遗传模式。本例患儿通过二代测序检测出SPINK5基因纯合突变：c.2260A>T(p.Lys754X)。该位点在人类基因突变数据库中报道6篇，为明确的致病变异位点，赖氨酸突变为终止密码子，导致SPINK5基因编码的LEKTI蛋白截断性表达，表型为NS。LEKTI缺乏导致表皮角质包膜终末分化异常及脂质代谢异常，角质层屏障形成障碍，临床表现为鳞屑、表皮剥脱，屏障的损伤又引起过敏原和微生物的渗透。SPINK5基因共有33个外显子，突变发生位置越靠近上游，LEKTI蛋白表达越少，表型越重［2］。本例患儿基因突变在第24外显子，建议父母完成基因验证，如致病变异来自父母，再次怀孕时运用辅助生殖技术，胚胎植入前进行基因检测，有效避免患病新生儿的出生［9］。
3.6 新生儿重症监护病房诊疗总结
SPINK5基因纯合突变所致的新生儿NS在新生儿的高危问题主要有：皮肤损害引起的低体温、不显性失水、高渗性脱水、严重感染、生长发育迟缓，其中严重感染和高渗性脱水是患儿死亡的主要原因。NS的治疗以对症为主，局部皮肤护理为一线，全身治疗为辅。传统治疗对本例患儿效果不佳。
作者贡献声明：朱燕负责撰写文章、病例采集与分析；蒋思远、张蓉、曹云负责病例分析指导；张淑莲负责文章指导与修改。
志谢：感谢复旦大学附属儿科医院皮肤科、遗传分子诊断中心、呼吸科、营养科的同事们。
利益冲突声明：所有作者声明无利益冲突。
END
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