多学科诊疗专栏
作者简介
王瑾，博士，副主任医师，复旦大学附属儿科医院新生儿科副主任，病区主任。
毕业于上海第二医科大学（现上海交通大学医学院）儿科学系，复旦大学博士学位，2006～2007年加拿大西安大略大学附属SJHC新生儿中心临床进修。
擅长超级低早产儿和危重新生儿救治。主要研究方向为新生儿高胆红素血症、新生儿胆汁淤积及新生儿出凝血疾患。
中国医师协会新生儿分会早产儿专业委员会副主任委员、中华医学会儿科分会新生儿学组秘书、上海医学会儿科分会新生儿学组委员
毕业于复旦大学上海医学院，擅长危重新生儿救治和早产儿管理。
摘要
患儿，男，生后32 d，因便血2 d，发热1 d入院。入院后抽动静脉血进行检查，血液标本均呈粉色。血生化检查显示甘油三酯、总胆固醇水平升高。家系全基因组测序显示患儿为LPL基因复合杂合变异，变异分别来自父亲和母亲。患儿明确诊断为脂蛋白脂肪酶缺乏相关的高脂蛋白血症。因患儿有便血、发热、血性腹水等症状，考虑急性胰腺炎，予禁食、血浆置换、全血换血治疗。基因结果回报明确诊断后予低脂饮食，补充脂溶性维生素、微量元素等治疗，调整喂养方案，住院4周后病情好转出院。随访甘油三酯、总胆固醇下降。随访至1岁，患儿生长及精神运动发育均正常。该文重点介绍新生儿期起病伴有血性腹水可疑急性胰腺炎相关症状的家族性高脂蛋白血症的多学科诊疗。
关键词：家族性高脂蛋白血症；脂蛋白脂肪酶缺乏；LPL基因；新生儿
正文
1 前言
高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia）是一种常见疾病，是指甘油三酯水平高于相应年龄和性别的第95百分位数［1］。其病因通常是多因素的，包括遗传因素。高甘油三酯血症可以分为原发性和继发性两类：原发性高甘油三酯血症主要由遗传缺陷引起［2］，继发性高甘油三酯血症可由高脂饮食、肥胖、糖尿病、甲状腺功能减退及雌激素和他莫昔芬等药物引起［3］。根据Fredrickson对高脂血症的分类［4-5］，以乳糜微粒代谢受损为主的被称为Ⅰ型高脂蛋白血症，也称为家族性高乳糜微粒血症（familial chylomicronemia syndrome, FCS），是一种罕见的遗传性脂质疾病，是与脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL）活性缺陷相关的单基因疾病，估计患病率为百万分之一［6-7］。已知的FCS是由于编码LPL基因的两个等位基因失活突变或其他编码LPL活性所需蛋白的基因突变引起的，如载脂蛋白C-Ⅱ、载脂蛋白A-5、脂肪酶成熟因子1和糖基磷脂酰肌醇高密度脂蛋白结合蛋白1，从而导致LPL活性丧失或其功能缺陷。其特征是血中甘油三酯水平重度升高，FCS患者的空腹甘油三酯水平可能比正常人高10~100倍［6-7］。FCS通常在儿童或青少年时期发病，表现为急性胰腺炎引起的腹痛，其他可逆性表现包括皮肤发疹性黄斑瘤、视网膜脂血症和肝脾大［8］。然而，在新生儿和婴幼儿，通常是在常规进行血液检查中偶然发现乳白色血浆而诊断［9］，其临床表现与高脂蛋白血症不一定直接相关。本文报道1例新生儿期起病伴血性腹水的Ⅰ型高脂蛋白血症的多学科诊治经过。
2 病例介绍
现病史：患儿，男，生后32 d，因便血2 d，发热1 d转入我院。患儿系第2胎第2产，顺产出生，胎龄39+4周，出生体重3 500 g。出生时羊水Ⅲ度粪染，脐带、胎盘未见异常，生后Apgar评分不详。生后纯母乳喂养，吸吮吞咽好，24 h内排胎便，2日龄大便转黄，小便正常。患儿入院前2 d排血样便1次，到当地医院门诊就诊，粪常规检查提示潜血试验阳性，予益生菌、蒙脱石散、头孢克肟口服1 d，未见好转，遂住院治疗。入院后发现患儿血液呈脂血状态，且出现发热，热峰39.5℃，血红蛋白40 g/L，予输注红细胞后转入我院进一步治疗。患儿父母自述均健康，非近亲婚配，否认家族遗传性疾病史。否认家族中肥胖、糖尿病、高血压及心血管疾病史。
入院体格检查：体温38.6℃，心率150次/min，呼吸50次/min，血压75/40 mmHg（平均压43 mmHg），年龄别身长Z值1.2，年龄别体重Z值0.4，身长别体重-1.0。神志清楚，精神稍差，双眉紧皱，痛苦貌，反应可，皮肤苍白，全身皮肤无皮疹，无出血点，皮肤弹性可。头颅无畸形，前囟平软，双眼无凝视，颈软；口唇无发绀，呼吸平稳，鼻翼无扇动，双肺呼吸音粗，未及干湿啰音；心音有力，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹部膨隆，质软，肝脾不大，肠鸣音略减少；四肢肌张力可，原始反射可引出；四肢末梢暖，毛细血管再充盈时间<3 s。
入院后采血时观察到血液外观呈浑浊粉红色（图1），常温静置后分层，上层呈乳白色，下层为暗红色。
图1 患儿血液 外观呈浑浊粉红色。
辅助检查：血常规检查（生后第32天）示白细胞计数14.6×109/L［参考值：（10~24）×109/L］，血小板计数154×109/L［参考值：（100~400）×109/L］，C反应蛋白<8 mg/L（参考值：<8 mg/L），血红蛋白、红细胞测不出。血清生化检查（生后第32天）示甘油三酯17.79 mmol/L（参考值：0~1.7 mmol/L），总胆固醇24.34 mmol/L（参考值：0~5.18 mmol/L），高密度脂蛋白5.34 mmol/L（参考值：1.03~1.55 mmol/L），低密度脂蛋白0.11 mmol/L（参考值：1.89~4.21 mmol/L）；血清载脂蛋白A 10.45 mmol/L（参考值：1.0~1.6 mmol/L）、血清载脂蛋白B 1.11 mmol/L（参考值：0.6~1.1 mmol/L）。粪便常规隐血试验弱阳性；粪钙卫蛋白>1 200 μg/g（参考值：0~50 μg/g）；溶血试验阴性；凝血功能正常；血脂肪酶和血、尿淀粉酶均正常。血串联质谱和尿串联质谱检测阴性。患儿父亲生化检查示甘油三酯2.64 mmol/L，总胆固醇6.09 mmol/L，高密度脂蛋白0.97 mmol/L，低密度脂蛋白4.33 mmol/L，血清载脂蛋白A 10.92 mmol/L，血清载脂蛋白B 1.45 mmol/L。患儿母亲生化检查示甘油三酯1.94 mmol/L，总胆固醇5.88 mmol/L，高密度脂蛋白1.31 mmol/L，低密度脂蛋白3.96 mmol/L，血清载脂蛋白A 11.09 mmol/L，血清载脂蛋白B 1.24 mmol/L。B超提示轻度肝大，双肾锥体内多发实质占位，腹水中等量。磁共振胰胆管造影未见异常。腹部磁共振成像示双肾多发占位，肾周少许积液。彩色多普勒超声心动图示左心房增大，心功能未见明显异常。眼底筛查未见异常。入院1 d后家系全外显子组测序（whole genome sequencing, WGS）结果回报：检测到LPL基因复合杂合变异，即NM_000237:exon6:c.836T>G(p.L279R)变异来源于患儿母亲，NM_000237:exon8:c.1322+2_1322+4delTAA insATT变异来源于患儿父亲（图2）。
图2 患儿及其父母基因变异Sanger测序结果 A：NM_000237: exon6: c.836T>G(p.L279R)变异来源于患儿母亲；B：NM_000237: exon8: c.1322+2_1322+4delTAA insATT变异来源于患儿父亲。蓝色框内所指为基因变异所在碱基位置。
图4 患儿血甘油三酯和总胆固醇的变化 住院治疗后患儿甘油三酯和总胆固醇水平显著下降。
END
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