编者按：关注儿童生长发育，促进儿童健康成长，不仅是每位家长和儿童领域工作者的愿望，也是健康中国战略的关键要素之一。同时，这也是国家经济、社会发展与文明进步的重要保障。国务院印发的《中国儿童发展纲要（2021—2030年）》明确指出，5岁以下儿童生长迟缓率应控制在5%以下。最新报告显示我国儿童矮小症的发病率约为3%，中国矮小症儿童约有760万人，但得到规范化诊疗的比例不到5%。这些生长发育问题已经成为危害儿童健康的公共卫生问题。为帮助更多临床儿科医生，尤其是基层儿科医生进一步规范儿童矮身材的诊断及治疗，本刊特别推出系列讲座——儿童矮身材的规范诊疗。本栏目将邀请国内儿科领域著名专家围绕儿童矮身材的流行病学、诊断、治疗、监测管理等方面进行阐述。该系列讲座主题包括：儿童矮身材的临床诊断现状、青春期前矮小患儿的早期诊断及干预、生长激素激发试验和胰岛素样生长因子1水平检测对生长激素缺乏症的诊断意义和思考、改善中枢性性早熟患儿身高获益的思考、关注青春晚期矮身材儿童的身高管理、生长激素缺乏症全生命周期管理-过渡期的生长激素缺乏症、矮身材儿童的心理健康、重组人生长激素临床应用的安全性等。
本栏目后续将根据实际需求，围绕儿童矮身材发表相关综述和临床病例等文章。我们期待这个系列讲座能加深儿科医生，尤其是基层儿科医生对儿童矮身材的认识，并对矮身材患儿的规范诊疗起到积极的推动作用，也希望这个栏目能够成为儿童矮小症领域的学术交流平台，为临床医生提供更多的知识与技术，以促进该领域的发展。
摘要
随着遗传和环境等多种因素的改变，儿童性早熟的发病率逐渐增加，以改善身高为目的的性早熟治疗是临床关注的重点问题之一。目前，促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa）仍是首选治疗药物，但其对身高的改善作用受多种因素影响，可能导致身高获益低于预期。联合重组人生长激素（recombinant human growth hormone, rhGH）治疗是提高GnRHa疗效的可选治疗策略，然而联用时机等尚无明确推荐。基于性早熟治疗现状，重新审视单用GnRHa及联合rhGH治疗对身高的改善作用至关重要。该文探索了联合治疗适应证等策略，以期指导临床用药，帮助性早熟患儿实现更理想的身高获益。
关键词：性早熟；身高获益；促性腺激素释放激素类似物；生长激素；儿童
正文
CPP疾病进程中往往会出现生长速率（growth velocity, GV）加快、骨龄超过实际年龄、骨骺过早闭合，从而导致身材矮小、最终成人身高（final adult height, FAH）受损。CPP治疗目标旨在抑制性发育进程，延缓骨骼过快成熟和改善FAH［6-7］。促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa）是CPP首选治疗药物，关于其能否改善FAH存在不同观点。主要原因是GnRHa的疗效受到多种因素的影响，如当CPP患儿预测成人身高（predicted adult height, PAH）严重受损时，单独应用GnRHa治疗的身高获益不佳。应对这一局限性或需考虑联合重组人生长激素（recombinant human growth hormone, rhGH）治疗，近年来多项临床研究［8-9］显示，PAH严重受损的CPP患儿在GnRHa基础上联合rhGH治疗，可能有助于改善身高获益，但临床选择联合治疗时需谨慎评估和监测。考虑到部分儿科内分泌科医生对GnRHa的身高改善作用存在明显高估［10］，目前的共识尚未对联合治疗给出明确推荐，有必要对不同临床特征CPP患儿接受单用GnRHa治疗或GnRHa联合rhGH治疗后的身高改善情况进行全面评估，以期为临床用药提供指导，以及为CPP身高获益的治疗理念拓宽思路。
1 CPP患儿首选GnRHa治疗，身高获益相对确切
1.1 GnRHa作用机制
GnRHa与垂体前叶促性腺细胞的促性腺激素释放激素受体结合后，短暂导致一过性促性腺激素释放增多（“点火效应”），GnRHa对垂体GnRH受体的持续激活使其发生下调并产生脱敏作用，进而抑制HPG轴，使促性腺激素分泌减少，从而抑制性发育进程、延迟骨骼成熟［6-7，11］。
1.2 国内外共识已形成较为统一的GnRHa治疗适应证
我国2015年和2022年的中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（以下简称“国内共识”）［3，6］和美国促性腺激素释放激素类似物在儿童中的应用［12］建议CPP患儿出现以下情况时可使用GnRHa治疗：（1）快进展型CPP，表现为患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著（超过线性生长加快程度）、PAH受损［PAH<人群平均身高P3/遗传靶身高（target height, Tht）P3］；（2）出现与CPP直接相关的心理行为问题；（3）快速进展型青春期（early and fast puberty, EFP），即在界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，影响FAH。临床治疗中应严格掌握以上共识推荐的GnRHa治疗适应证，同时注重个体化原则。
1.3 GnRHa治疗可改善CPP患儿的近似成人身高和FAH
2 单用GnRHa治疗对身高的改善作用受起始治疗年龄等多种情况影响
2.1 GnRHa的起始治疗年龄与身高获益始终存在争议
6岁前（≤6岁）：国内共识指出6岁前开始GnRHa治疗的CPP女童身高获益显著［3］。较早期的研究可以佐证这一点，6岁前诊断为CPP并接受GnRHa治疗的患儿，其治疗后FAH显著高于PAH初和Tht，而6~8岁的患儿治疗后FAH仅达到Tht［16］。但能够证实6岁前GnRHa治疗可实现明确身高获益的最新研究少之又少。
>6~<8岁：该年龄段GnRHa治疗的身高获益争议较大，国内共识表示>6~<8岁女童亦有所获益，但临床研究观察到相互矛盾的结果。有研究支持GnRHa治疗对该年龄段患儿的身高具有积极影响，表现为身高SDS改善、骨龄/实际年龄比值下降、PAH升高［17］；相反，亦有研究支持GnRHa治疗不会影响>6~<8岁青春期启动的CPP患儿的FAH，与未治疗组无明显差异［18］。
8岁后（≥8岁）：既往研究大多支持8岁以上CPP女童接受GnRHa治疗后FAH极少获益或没有获益，有些患儿甚至可能因治疗导致身高下降［3，12］。但最新研究显示，即使8岁以后开始接受GnRHa治疗仍可以改善PAH、减缓骨龄进展，实现终身高获益［19］。
结合共识内容和临床研究结果，目前可大致认为6岁前接受GnRHa治疗的身高获益明显，>6~<8岁具有中等身高获益且存在可变性，≥8岁的身高改善作用有限。这提示了临床需高度重视早期CPP筛查（尤其8岁以前），并在确诊后及时进行治疗干预，以达到更好的身高结局。
2.2 骨龄进展和骨龄阈值均与GnRHa治疗的身高获益有关
对于骨龄，需要重视骨龄进展和骨龄阈值两个方面。起始治疗时骨龄的进展是识别GnRHa身高获益的重要参数之一，研究［20］显示，骨龄较实际年龄提前≥2.6岁的患儿，单用GnRHa治疗后身高改善显著（FAH SDS-PAH SDS为1.4±0.4），而骨龄较实际年龄提前<2岁的患儿没有实现身高改善（FAH SDS-PAH SDS为-0.2±0.8）。基于该研究结果，更建议骨龄≥实际年龄+2岁的患儿接受GnRHa治疗，在开始治疗前，该参数也可用于识别GnRHa治疗获益者。
除此之外，为实现身高获益的目的，还需把握好起始治疗时骨龄的阈值，以确保患儿具有剩余生长潜能。目前认为女童骨龄超过12.5岁、男童骨龄超过14.0岁，将不宜单用GnRHa治疗，身高改善作用极其有限［3，12，21］。
2.3 GnRHa治疗过程中GV过度下降的现象较为普遍
3 GnRHa联合rhGH在身高获益方面或可弥补单用GnRHa治疗的局限性
3.1 GnRHa治疗后出现GV过度下降时，及时联合rhGH治疗可进一步改善身高结局
联合rhGH治疗可改善单用GnRHa治疗期间生长激素和IGF-1水平的降低，弥补GnRHa限制骨生长的不足［9，23-25］，但具体联合机制尚有待阐明。临床研究中也常将GnRHa治疗后GV过度下降作为联合治疗的适应证，以保证生长速度。现有研究证实，在GnRHa治疗后出现GV<5 cm/年或连续３个月GV<0.4~0.5 cm/月的患儿中联用rhGH，显示GnRHa联合rhGH治疗组的终身高获益较单用GnRHa治疗组更好［（10.69±5.73）cm vs（7.42±5.76）cm，P<0.05］［26］。在GnRHa治疗后GV<-1 SDS的患儿中联用rhGH，同样显示GnRHa联合rhGH治疗组的终身高获益较单用GnRHa治疗组、未治疗组更好［（9.51±0.53）cm vs（8.07±0.37）cm vs（6.44±0.91）cm，P<0.05），且其遗传身高获益（FAH-Tht）较单用GnRHa治疗组更好［（4.0±0.5）cm vs（2.00±0.27）cm，P<0.001）］，而未治疗组仅达到Tht［27］。
有学者建议若GnRHa治疗中患儿出现GV<4 cm/年，可考虑GnRHa联合rhGH治疗［28］。但结合临床研究证据，为确保身高结局改善，建议GnRHa治疗期间当GV<5 cm/年时，即可考虑联合rhGH治疗。
3.2 起始治疗时PAH严重受损或身高严重受损者联合rhGH治疗可改善身高获益
国内共识建议PAH严重受损者可考虑联合rhGH治疗［6］。回顾性研究显示，在PAH<P3或Tht -2 SDS的CPP患儿中进行GnRHa联合rhGH治疗，与单用GnRHa治疗组相比，联合治疗组第12个月、第24个月和第30个月的平均身高更高［（138.40±8.63）cm vs（143.40±7.56）cm，（141.80±7.82）cm vs（148.30±7.24）cm，（143.30±5.16）cm vs （149.50±5.26）cm］、PAH增幅更大，且治疗第1年和第2年的GV更快［（6.18±1.08）cm/年vs （8.74±2.14）cm/年，（4.92±1.41）cm/年vs （6.85±3.21）cm/年］［8］；在PAH受损程度相同的患儿中进行3年甚至更长时间的联合治疗发现，其终身高获益较单用GnRHa显著更高［（9.22±6.03）cm vs（4.72±5.01）cm，P<0.001）］［9］。
此外，起始治疗时身高严重受损的患儿也可从联合治疗中获得更大的身高改善。研究证实，在身高<PAH P5或<父母身高平均值P5的CPP患儿中进行GnRHa联合rhGH治疗，与单用GnRHa治疗组相比，联合治疗组3年内PAH SDS增加（1.66±0.66 vs 2.35±0.93，P<0.001）和身高增长SDS（2.5±0.75 vs 2.93±1.02，P=0.048）显著更高［23］。也有学者指出在起始治疗时CPP患儿已符合身材矮小标准也可以考虑GnRHa联合rhGH治疗［28］，身材矮小定义为儿童身高低于同种族、同性别、同年龄正常人群平均身高2个标准差（-2 SD）或第3百分位数（-1.88 SD）［29］。
因此，临床建议PAH<P3或Tht-2 SDS、身高严重受损尤其已诊断为身材矮小的CPP患儿，或可采用GnRHa联合rhGH治疗。
3.3 骨龄较大时联合rhGH治疗可实现身高追赶
国内共识中对大骨龄描述为女童超过12.5岁、男童超过14.0岁，此类患儿不建议单用GnRHa治疗［3］，那骨龄达到多少岁时可考虑联合rhGH治疗。我国一项长达20年的回顾性随访研究［27］发现，在接受GnRHa联合rhGH治疗的患儿中，实现显著身高获益（身高增长≥5 cm）的患儿其起始治疗时的骨龄为（11.00±0.11）岁，相较于未实现身高获益患儿的骨龄［（9.00±0.35）岁］有显著差异；单用GnRHa治疗实现显著身高获益的患儿，其起始治疗时的骨龄为（10.80±0.06）岁。推测在仅考虑骨龄大小的情况下，当骨龄<11岁时，患儿尚可从单用GnRHa治疗中获得满意的身高增长；当骨龄≥11岁时，更有可能从GnRHa联合rhGH治疗中获益。另一项在骨龄较大CPP患儿中的研究结果证实了这一猜想，相较于单用GnRHa治疗组［骨龄为（11.65±1.37）岁］，GnRHa联合rhGH治疗组［骨龄为（11.68±1.42）岁］的PAH［（153.49±4.18）cm vs （158.21±4.16）cm，P<0.05］、GV［（3.27±0.32）cm/年vs （5.98±0.46）cm/年，P<0.05）、身高SDS（-1.02±0.37 vs -0.52±0.27，P<0.05）均显著改善，提示联合治疗能更好地实现身高年龄对骨龄的追赶［24］。
临床治疗中，当患儿确诊CPP时骨龄≥11岁，将不建议单用GnRHa治疗，需考虑GnRHa联合rhGH治疗，以发挥最大的剩余生长潜能，改善身高获益。但需要注意的是，骨龄超过14岁时即使联用rhGH治疗也较难实现身高追赶［28］。
3.4 年龄较大时联合rhGH治疗可改善身高获益
根据上述内容分析，CPP患儿≥8岁单用GnRHa治疗的身高改善作用有限，或可以此作为联合rhGH治疗的年龄界值。我国随访研究［30］显示，在≥8岁的CPP患儿中，相较于单用GnRHa治疗组［平均年龄为（8.52±2.13）岁］，GnRHa联合rhGH治疗组［平均年龄为（8.46±2.12）岁］的PAH［（155.21±38.81）cm vs（159.13±39.79）cm］、PAH增幅［（3.93±1.01）cm vs（7.77±1.95）cm］和GV［（4.83±1.21）cm/年vs （7.56±1.89）cm/年］均显著改善。目前探索GnRHa联合rhGH治疗疗效的研究大多集中于平均年龄为8~9岁的患儿，因此，单从年龄来看，尚不清楚在年龄更大的CPP患儿中起始联合治疗的身高改善情况。
综上，临床为实现身高获益，当患儿出现以下适应证时可考虑GnRHa联合rhGH治疗：（1）身高受损严重（PAH<P3或Tht-2 SDS或已符合身材矮小标准）；（2）GnRHa治疗期间GV过度下降（<5 cm/年）；（3）骨龄较大（女童≥11岁，男童尚未可知）；（4）年龄较大（女童、男童均尚未可知）。
4 GnRHa联合rhGH治疗时需关注的问题
4.1 遵循联合治疗疗程，避免无效治疗
4.2 把握rhGH治疗剂量，避免过度治疗
避免过度治疗首先需注意rhGH使用剂量，目前的推荐剂量为每天0.15~0.2 IU/kg［29］，临床治疗时不宜超过最大推荐剂量。此外，CPP患儿接受rhGH治疗期间应定期监测身高获益相关指标，如每6个月复查左手X线片、评价身高/骨龄增长比值、骨龄的身高标准差和PAH变化等［28］，根据监测情况考虑调整治疗方案或终止治疗。
5 CPP患儿身高获益的现状思考
END
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