干眼症（DED）是一种常见的眼科疾病，给患者、家庭与社会带来了巨大的经济和医疗负担。氧化应激与DED的发病密切相关，但临床上可用的抗氧化剂数量很少，因为它们效率低、有毒性且生物利用度差。基于铈的纳米酶具有清除活性氧（ROS）的酶模拟活性，而超小型金属-有机框架（MOFs）则有潜力实现更高效的药物递送、ROS清除和治疗效果。然而，由于合成过程和稳定性的挑战，超小型铈基MOFs（Ce-MOFs）的开发受到限制。
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科周行涛教授团队在国际知名学术期刊Advanced Functional Materials（IF=18.5）上发表了题为“Engineering Ultra-Small Cerium-Based Metal-Organic Frameworks Nanozymes for Efficient Antioxidative Treatment of Dry Eye Disease”的研究论文。该研究成功开发了三种不同尺寸的Ce-MOFs，并通过一系列体外和体内实验验证了它们的生物医学应用潜力。
工程化超小铈基金属有机框架纳米酶用于有效抗氧化治疗干眼症
Engineering Ultra-Small Cerium-Based Metal-Organic Frameworks Nanozymes for Efficient Antioxidative Treatment of Dry Eye Disease
Zhongxing Chen, Zheng Li, Nana Tang, Yida Huang, Siheng Li, Wenjin Xu, Qing Wang, Xin Chen, Nan Zhao, Zhenhai Zeng, Yichen Xiao, Xinyi Chen, Jiawei Li, Xingtao Zhou,* Guisheng Li,* Mei Yang,* and Jinhai Huang*
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院，上海市眼视光学研究中心
引言
干眼症（DED）是一种常见的多因素眼科疾病，其特征是眼部不适和视力模糊，严重影响患者的日常生活。随着数字设备的使用日益频繁，DED的发病率在全球范围内急剧上升。氧化应激损伤由过量的ROS如超氧阴离子（O2•−）和过氧化氢（H2O2）引起，产生细胞代谢中断和细胞成分破坏，与DED的发生密切相关。因此，使用广谱抗氧化剂消除ROS可能是抗DED治疗的可行方法。铈基纳米酶利用Ce3+和Ce4+氧化态之间独特的氧化还原循环来特异性地清除ROS，并保护组织免受由过量ROS产生引发的损伤。金属-有机骨架（Metal-organic framework，MOFs）是一类由金属离子与有机桥联配体配位形成的多孔杂化材料，基于MOFs的纳米酶具有可调控和显著的酶模拟特性。本研究中，通过调整原料浓度，合成了三种不同粒径的Ce-MOFs：Ce-MOF 1（213nm）、Ce-MOF 2（36 nm）和Ce-MOF 3（2nm）。研究了它们的形态、相结构、酶模拟能力等特性，并评估了它们在体外抑制细胞内ROS水平的能力。
研究设计
研究通过水热法制备了具有抗氧化活性的Ce-MOF纳米酶，使用硝酸铵铈（(NH4)2Ce(NO3)6）和对苯二甲酸（H2BDC）作为Ce的核心金属和有机配体。通过改变反应物浓度，成功合成了三种不同尺寸的Ce-MOFs。研究详细研究了它们的形态、相结构、酶模拟能力和其他特性。此外，Ce-MOFs在体外H2O2诱导的氧化应激模型中显示出优秀的抑制细胞内ROS水平的能力，尤其是Ce-MOF 3纳米酶。
实验结果
研究团队通过原料浓度调整，成功合成了三种尺寸不同的Ce-MOFs纳米酶：Ce-MOF 1、Ce-MOF 2和Ce-MOF 3。利用扫描电子显微镜（SEM）和透射电子显微镜（TEM）观察了这些纳米酶的形态，发现它们由均匀的纳米颗粒组成，尺寸随原料浓度的减少而显著降低。X射线粉末衍射（XRD）和傅里叶变换红外光谱（FTIR）分析证实了所得Ce-MOFs的晶体结构和官能团没有因粒径的变化而改变。X射线光电子能谱（XPS）进一步揭示了Ce3+和Ce4+在纳米颗粒中共存的情况。热重分析（TGA）和差示扫描量热法（DSC）结果表明Ce-MOF 3具有优异的热稳定性，这对于它们潜在的生物医学应用至关重要。
图1 Ce-MOFs的结构和价态
通过在小鼠模型中建立DED模型，评估了超小型Ce-MOF 3纳米酶的治疗效果。实验中，Ce-MOF 3通过眼部给药，显著改善了由BAC诱导的DED小鼠模型的临床症状，包括减轻角膜上皮损伤、促进角膜上皮修复和恢复泪液分泌。组织病理学分析进一步证实了Ce-MOF 3治疗组在角膜上皮厚度和杯状细胞数量方面的改善。这些结果表明，Ce-MOF 3纳米酶不仅能够有效地穿透眼部组织，还能够显著改善DED的病理状态，显示出作为抗DED治疗剂的巨大潜力。
图2 Ce-MOF 3对BAC诱导的DED的治疗作用
为了深入了解Ce-MOF 3纳米酶在眼部的分布和留存时间，研究者利用6-Aminofluorescein（6-AFL）标记的Ce-MOF 3进行了眼部药代动力学研究。通过检测不同时间点收集的泪液样本中的荧光信号，发现Ce-MOF 3在眼部表面的留存时间显著长于游离的6-AFL。此外，通过冷冻切片显微镜观察，Ce-MOF 3在角膜和结膜组织中的分布广泛，且能够穿透角膜上皮层到达更深的组织。这些发现证实了Ce-MOF 3纳米酶的超小尺寸有助于其在眼部组织中的渗透和分布，为其在眼部疾病治疗中的应用提供了重要的药代动力学依据。
图3 超小6-AFL/Ce-MOF 3纳米酶局部给药后的眼部药代动力学
通过在兔子模型中进行的急性眼刺激测试，未观察到明显的刺激反应或角膜损伤。此外，在小鼠模型中进行的两周长期给药研究中，通过组织病理学检查和电视网膜图（ERG）测试，均未发现Ce-MOF 3对角膜、视网膜结构或视觉功能有不良影响。这些结果表明Ce-MOF 3纳米酶具有作为眼科治疗药物的潜力。
图4 局部滴注80μg·mL−1Ce-MOF 3后的眼部急性刺激反应和长期反应
文章小结
本研究通过调节原料浓度，成功开发了三种不同尺寸的Ce-MOFs，并通过一系列体外和体内实验验证了它们较强的超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢（H2O2）活力。特别是，超小型Ce-MOF 3纳米酶在清除ROS、抑制氧化应激和促进角膜上皮修复方面展现出显著效果。此外，Ce-MOF 3在眼部具有良好的生物相容性和药代动力学特性，为其作为抗DED治疗策略提供了有力支持。未来的研究将进一步探索Ce-MOF 3在临床治疗中的应用潜力。
信源
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