近视是全球发病率最高的眼科疾病，随着社会发展与科技进步，越来越多的年轻人更早的戴上了眼镜。已有研究表明近视形成中一个关键的病理改变是巩膜成纤维细胞—肌成纤维细胞转分化增多、胶原减少引起的巩膜组织重构，但其诱导因素一直未被解析。
近日，温州医科大学赵斐教授联合陈蔚教授团队在国际知名学术期刊Cell Metabolism（IF=27.7）上发表了题为“Augmentation of scleral glycolysis promotes myopia through histone lactylation”的研究论文。该研究揭示了糖酵解激活是巩膜细胞外基质重塑诱导近视形成的关键分子机制，并为潜在的近视问题提供了新的靶点与策略。
一、近视患者的厌氧糖酵解和乳酸生成增加
研究团队在野生型C57BL/6J小鼠中诱导了2天或2周的形觉剥夺性近视模型(FDM)。对剥夺处理的右眼(FD-T)和未处理的左眼(FD-F)与正常对照眼(NC)进行比较发现，FD-T与FD-F组巩膜糖酵解和乳酸生产增加均出现。
图1 小鼠和豚鼠巩膜糖酵解酶蛋白和乳酸水平在FDM建模2天或2周后升高
二、缺氧促进近视巩膜的糖酵解
研究团队分析了巩膜HIF-1a基因敲除对FD诱导的糖酵解增强的影响，并测试了低氧是否促进培养的人巩膜成纤维细胞(HSFs)的糖酵解和FMT，测试结果发现，缺氧促进了近视期间巩膜糖酵解和乳酸内源性产生。
图2 缺氧通过糖酵解促进巩膜成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化
三、巩膜H3K181a在近视期间激活Notch1表达
为了揭示组蛋白乙酰化介导的巩膜FMT和近视的潜在机制，研究团队利用CUT&Tag以及RNA-seq检测技术，筛选了H3K18la的候选靶基因。测序结果表明，Notch1可作为H3k18la的候选靶基因。另一方面，为了研究Notch1在FMT和近视中的潜在作用，研究团队进一步分析了siRNA或aAV8 -shrna介导的Notch1在hsf和FD小鼠巩膜中的表达下调的影响。实验数据表明，缺氧诱导的组蛋白乳酸化可以通过调节Notch1基因表达来诱导近视。同时，通过对巩膜Notch1敲除，发现其可以抑制小鼠近视。
图3 巩膜 H3K18la 在小鼠近视期间激活了 Notch1 的转录
小结
本研究结果支持了巩膜中糖酵解的代谢重编程有助于近视的发生和发展，这些发现将有助于了解诱发近视的分子和细胞机制，并探索利用糖酵解机制控制近视的治疗策略；而减少ECM重塑抑制则可作为缓解近视进展的潜在方法。
参考文献
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