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小伙伴们通常会遇到一些特殊的化合物，由于分子中含有羧基、氨基、羟基、磺酰基，膦酰基等水溶性基团，导致其水溶性很高，无法用常用的乙酸乙酯或二氯甲烷等萃取溶剂把产物从水中萃取出来。遇到这种情况不要慌，总有一款解决方法适合你！
首先我们先了解一下萃取的原理，萃取是利用化合物在两种互不相溶（或微溶）的溶剂中溶解度或分配系数的不同，使化合物从一种溶剂内转移到另外一种溶剂中。在有机合成中大部分有机化合物在有机溶剂中的溶解度大于在水中的溶解度，因此经过适合的有机溶剂反复多次萃取，将绝大部分的化合物可以从水中提取出来。但是从水里萃不出来的化合物是什么情况？主要原因就是上方提到的分子中含有羧基、氨基、羟基、磺酸基团、膦酸基团等水溶性基团，而且可能含有不只一个或含有多种水溶性基团，这些水溶性基团占整个分子骨架的比例很大，最终导致其在水中的溶剂度大于在有机溶剂中溶解度，因此无法萃取出来。如果到产物无法在水中萃取出来的情况，首先要根据具体分子结构进行分析。常见的有以下几类情况：一、分子中含有羧基、磺酸基团、膦酸基团等酸性基团可能是由于这类基团是以羧酸盐，磺酸盐、磷酸盐的状态存在，所以水溶性增加，可以通过调节pH到酸性，使其进入游离状态增加其在有机溶剂中的溶解度，进而萃取出来。有时可以利用酸盐类化合物水溶性好这一特点进行初步纯化，常见的应用就是羧酸水解反应，羧酸水解后，由于是羧酸盐状态，水溶性高，可以先用少量有机溶剂萃取，除去有机溶剂易溶的杂质，而此时产物羧酸盐在水中，无法萃取出来。接着水相调节pH到酸性，再用有机溶剂萃取，通常可以萃取出来产物。另外需要注意的一个要点就是，如果反应投料量比较大，虽然开始pH已经调节至酸性，但是经过萃取后，酸性产物被萃取到有机溶剂中，但是还有部分产物是羧酸盐的状态，如果这时候重新测一下水相的pH, 发现不是酸性，需要继续加入酸，调节pH到酸性后再萃取，而不是一味的多次萃取，最后发现水相中还有产物，浪费了大量是时间和精力。二、分子中含有氨基，如果体系是酸性环境，则与酸性基团相反，则需要调节pH到碱性后再进行萃取。三、如果分子中是因为含有多个羟基导致其水溶性很高，比如糖类。或者含有多种水溶性基团，如氨基酸（很难调节到等电点）。这些情况就相对复杂，单纯的调节pH已经无法解决。小编先教你三板斧！第一板斧：先尝试混合溶剂进行萃取，如DCM/MeOH (10/1);乙酸乙酯与甲醇（或其余小分子醇）或THF进行搭配;CHCl3/i-PrOH(3/1)；第二板斧：如果这些组合不能解决，正丁醇是不错的选择，正丁醇本身不溶于水，同时又具有小分子醇和大分子醇的共同特点，很多水溶性的大极性物质可以顺利萃取出来，另外2-丁醇也可以尝试，效果差不多；第三板斧：利用“盐析效应”以降低有机物和萃取溶剂在水溶液中的溶解度，常可提高萃取效果，另外还可以促进一些本可以和水互溶的溶剂可以和水分层，进行非常规萃取。最常见的就是乙腈和THF, 一般情况下乙腈效果会好一些。这种方法千万不要拿整个反应液直接尝试，因为如果尝试失败，又加入了大量的无机盐，那真是欲哭无泪了！因此先用离心管尝试，取一点水相，用氯化钠饱和，然后加入乙腈进行萃取，通过TLC或LCMS检测萃取效果。如果效果可以，则可以进行放大尝试，但是这种方法有个缺点就是，乙腈可能会萃取部分无机盐出来。
四、如果三板斧，无法解决，那只能水相直接浓缩后，进行打浆或重结晶纯化，或者C18反相柱纯化，反相柱纯化有个好处就是不用浓缩干，水相浓缩到较少体积后，直接上样纯化。
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