氟碳化合物因其毒性和环境持久性引发了越来越多的关注，但氟化取代基在药物中仍然发挥着关键作用。因此，以最高效率引入这些取代基并产生最少的残留氟化废物变得越来越重要。Spennacchio 等人报道了一种流动技术，其中碳氯前驱体与简单的氟化铯盐快速反应，在复杂分子中生成 CF3 - N、CF3 - S 和 CF3 - O 基团。——Jake S. Yeston
人们越来越关注将连接到杂原子的三氟甲基基团，如三氟甲氧基（OCF3）、三氟甲硫基（SCF3）和 N - 三氟甲基（NCF3）部分（图 1A）引入分子中。这些新兴的基团进一步调节了亲脂性、抗氧化性和酸碱性质。尽管它们很有吸引力，但这些部分在 API 中所占比例极低，在含 CF3 的药物中所占比例不到 10%。主要障碍在于将它们整合到分子支架中，因为可用的合成方法明显不足。通常，它们的引入需要使用昂贵、对水分敏感且原子效率低的试剂（图 1B）。此外，这些定制试剂的制备通常涉及多个步骤的繁琐过程，导致产生大量的氟化废物。
本文围绕开发一种多功能方法，能够根据需要生成 N -、S - 和 O - CF3 阴离子，并促进它们立即用作亲核试剂（图 1C，反应设计）。该策略需要使用碱金属氟化物盐作为氟源，结合每个基序的适当前体来制备三氟甲基 - 杂原子阴离子。在设计这个反应时，必须满足某些标准：前体应该是（i）台面稳定的，（ii）商业上可获得或易于制备的，并且（iii）具有高原子经济性。
从概念上讲，作者设想的机制包括通过两个连续的氯 - 氟交换反应从这些前体中依次制备三氟甲基基团，最终加入氟化物生成所需的亲核试剂。然后，这些反应性物种将准备好与合适的亲电试剂立即反应，形成新的 C - N、C - S 或 C - O 键。
NCF3 片段的引入
作者认为保护的亚胺酰二氯化物（图 2，1 至 3）可以作为合适的前体，通过与氟源反应生成 NCF3（PG）阴离子，从而通过三个连续的碳 - 氟键形成获得亲核物种。这些前体可以从廉价且易得的起始材料中以多克规模获得，带有不同的保护基团（Ts 1 大于 30 克，Cbz 2 大于 4 克，Boc 3 为 7 克）。
初步的批量实验表明，在乙腈中将甲苯磺酰保护的亚胺酰二氯化物 1 与 9 当量的氟化铯（CsF）混合后，2 小时后通过 19F 核磁共振（NMR）可以观察到目标三氟甲基氨基阴离子物种（补充材料）。随后将苄基溴加入到粗反应混合物中，在 80°C 下 2 小时后得到三氟甲基胺 4，产率为 63%。
该策略的一个关键方面是氮原子上的电子密度。当氮原子上有大量电子密度时，三氟甲基氨基阴离子容易发生 α - 脱氟（32）。为了减轻这种分解途径，同时保持最佳的亲核性，作者使用了 18 - 冠 - 6 与前体结合。这种方法能够使铯阳离子络合，防止它们与氟原子相互作用，并稳定所需的阴离子物种。
在确认发生器模块的结果令人鼓舞后，作者通过离去基团评估来评估阴离子物种的反应性（图 2，离去基团评估）。结果表明，反应需要有效的亲核离去基团才能成功进行。对于苄基基准底物，氯、乙酸盐、三氟乙酸盐和 Katritzky 盐亲电试剂未能产生所需产品。然而，溴化物、碘化物、甲磺酸酯和对甲苯磺酸酯衍生物被证明是形成产物 4 的有效底物，产率良好至优异（59% 至 98%）。对于正己基底物，在三氟甲磺酸银存在下，含碘底物进行了满意的取代，形成了烷基胺 5，而溴化物、甲磺酸酯和对甲苯磺酸酯变体仍然提供了适合药物化学应用的目标产品。
接下来，作者探索了他们的三氟甲基化胺化方案与各种亲电试剂的兼容性。带有不同保护基团的 NCF3 片段在 80°C 下仅需 2 小时就成功地安装在苄基和烯丙基结构中（图 2，条目 24 至 26）。他们的方法进一步证明了与从 15N 标记的前体开始直接引入同位素标记的 15NCF3（PG）片段的兼容性（图 2，条目 27）。对于这种转化，阴离子的生成和取代步骤都是在批量进行的，突出了他们方法的通用性，不仅仅局限于流动设置。
接着，伯烷基碘化物和仲烷基碘化物都能有效地进行三氟甲基化胺化，尽管使用了三氟甲磺酸银并且反应时间延长（图 2，条目 28 至 30；详细的反应条件在补充材料中提供）。含氮杂环和乙酰保护的半乳糖基溴化物（图 2，条目 31 至 33）也以中等至良好的产率获得。
最后，他们将该方案应用于各种 API 中间体，包括来自密集官能化的替格瑞洛、氯那唑酸类似物、匹伐他汀和阿比多尔的中间体（图 2，条目 34 至 40），证明了与复杂分子结构的兼容性以及不同 N - 保护基团的引入。
SCF3 片段的引入
对于三氟甲基硫醇阴离子 [（SCF3）-] 的按需流动生成，选择硫光气 41 作为前体，因为它商业可得、成本效益高，并且在吨级规模上有广泛的工业应用。
SCF3 片段成功地被引入到一级（图 3，条目 43 和 44）和二级烷基亲电试剂中（图 3，条目 45 和 46），以良好至优异的产率（高达 94%）提供了 SCF3 修饰的甲硫氨酸、胆固醇和雄甾酮等天然产物衍生物。与苄基和烯丙基底物（包括塞来昔布衍生物）的亲核取代反应，导致三氟甲基硫醇化产物具有优异的产率（图 3，条目 47 至 49）。
生成的阴离子还进行了芳香亲核取代反应，生成了 Csp2 - SCF3 产物（图 3，条目 50），以及亲核酰基取代反应，导致形成了所需的硫酯（图 3，条目 51 和 52）。
OCF3 片段的引入
对于三氟甲氧基阴离子 [（OCF3）-]，选择双光气 42 作为前体，因为它在各种羰基化反应中被广泛用作有毒和气体光气的更方便替代品。
此外，我们的方法可以扩展到引入更长的多氟乙氧基链。通过使氟烷基酸酐作为阴离子前体流经 CsF 填充床，这些底物最初可以形成酰氟，然后在第二次添加氟化物时形成烷氧基阴离子。我们使用这种策略获得了四氟乙氧基和五氟乙氧基衍生的糖基产物（图 3，条目 63 和 64）。
