分享一篇最近发表在JACS上的文章，题目为Autonomous Discovery of Functional Random Heteropolymer Blends through Evolutionary Formulation Optimization。这篇文章的通讯作者是浙江大学的张成建研究员和张兴宏教授。
可降解聚合物是高分子科学的一个新兴研究领域，在生物材料、微电子和环境保护等领域得到广泛的应用。其中，生物医学应用的新型可降解聚合物由于其对聚合物和降解产物无毒、降解完全以及性能和体内无残留等有着严格要求，而富有创新挑战性。
早在50年前，人们就发现了Castagnoli-Cushman 反应(CCR) ，即通过环状酸酐与亚胺反应生成含羧基的三取代内酰胺，但尚未有过环状酸酐与亚胺加成生成聚合物的报道。在本文中,作者在无催化剂条件下，由环状酸酐与亚胺生成了高纯的环状序列交替的聚合物。该聚合物的重复单元具有酯基和类肽基团，并且能在无触发因素下自动完全降解为三取代内酰胺小分子，即CCR的产物。本文，作者通过其结构和储存温度调控了降解速率，并由体内外实验证明了该类聚合物作为缓释药物载体材料的潜力。
图1. 一系列自发降解的席夫碱和环状酸酐的交替共聚物在CH2Cl2中，无催化剂条件下，作者将合成的10种席夫碱与市售的6种酸酐反应，其中席夫碱与乙酸酐的投料比为1：1.1，得到了一系列数均分子量为1.8-16.8 kDa，分散度为1.2-1.8的共聚物 (图1)。1H、13C 和1H–13C HSQC 核磁谱图(图 2 a、b)显示所得聚合物具有链内酯基和类肽基团以及交替序列，而类肽的顺反异构使聚合物链具有两组的核磁信号。质谱结果表明(图 2 c)，该聚合物具有环状拓扑结构，两组聚合物峰分布对应了不同的链回咬机理，而动力学分析表明聚合符合一级动力学，且共聚物Mn随单体转化率线性增加。综上所述，作者推测共聚采取两性离子机理(图3)，两种单体反应可以生成两性离子，两个两性离子通过其互补末端间相互反应生成二聚两性离子，而链回咬反应则会使得两性离子转变为休眠种。![]()
有趣的是，聚合物在环境中会自动降解，10天内 P1A在 25°C 空气中自动从白色粉末逐渐变为无色液体(图4a)，NMR和ESI-MS结果显示无色液体为CCR的产物。P1A在N2中的降解动力学与在空气中相同，这表明降解不是由O2等空气中的活性成分引发的。作者提出了与聚合的两性离子机理类似的可能的降解机制(图4b) 。此外，作者对比了温度、pH和N取代基的位阻以及N取代芳基的富电子程度(图4c、d、e)对聚合物的降解速率产生的影响，展示了聚合物降解的可调性以适应不同应用场所。最后，作者研究了自降解聚合物作为药物输送纳米载体材料的应用。雷帕霉素是一种具有代表性的免疫抑制剂，但由于其高疏水性和大环在水中的不稳定性，必须大量给药和频繁注射以满足治疗要求。作者通过溶剂蒸发法制备了载雷帕霉素的P2A纳米粒子以延长其在关节内停留时间，并通过TEM和DLS确定了纳米粒子的形状与尺寸(图5b) 。在-20 ℃下储存3个月后，纳米颗粒尺寸略有减小证明了其具有相对稳定性。由紫外可见光谱和1H-NMR计算出纳米粒子的载药量为 16%，包封率为 94%。细胞活力测试显示P2A及其降解产物对NIH3T3细胞无毒性(图5c、d)，而体外释放实验则表明，25°C时雷帕霉素15天内释放90%，37°C时3天内释放90%(图5e)。药效学研究显示，纳米粒子组在小鼠血清中的药物浓度高于只注射雷帕霉素(图5g)，且未检测到P2A解聚单体。![]()
综上所述，作者通过席夫碱和环状酸酐交替共聚，制备了一种可用于生物医学领域的环状可降解聚合物。聚合物可以自动完全降解为三取代内酰胺小分子，且降解速率可以通过结构和温度进行调控，并且作者成功证明了其作为雷帕霉素的纳米载体材料，为可降解聚合物的设计提供了新思路。
DOI: 10.1021/jacs.4c14077Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c14077
