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复发性流产的抗血栓治疗方法有哪些、如何选择？你都知道了吗？

学术   2024-11-14 18:18   山东  

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01
    

复发性流产

常用抗血栓治疗方案选择

一线治疗


抗凝治疗首选低分子肝素（推荐级别A，证据水平1b），抗血小板治疗首选阿司匹林或（推荐级别B，证据水平2b）。阿司匹林一般选择低剂量，50~100mg/d。

1.遗传性血栓前状态

除遗传性高同型半胱氨酸血症以外，遗传性血栓前状态多形成静脉血栓，治疗以抗凝为主，可以单用或联合阿司匹林治疗。

（图源：太帅图库）


确诊合并遗传性血栓前状态的复发性流产患者，再次妊娠前要进行静脉血栓栓塞风险评估，并制定个体化的防治方案。

（1）对于正在发作的静脉血栓栓塞，应列为妊娠禁忌证，需经相关学科积极治疗，治愈6个月以上方可妊娠，妊娠后继续使用治疗剂量低分子肝素，产后至少使用4~6周（推荐级别B， 证据水平2a）；

（2）对于有静脉血栓栓塞病史的复发性流产患者，一旦妊娠要立即给予治疗剂量低分子肝素，直至产后4~6周（推荐级别B，证据水平2b）；

（3）对于无静脉血栓栓塞病史的复发性流产合并遗传性血栓前状态患者，应有计划妊娠，一旦妊娠确诊，即开始给予预防剂量的低分子肝素，并持续整个孕期，产后至少使用2~4周（推荐级别B，证据水平2b）。如合并血小板激活表现，可联合低剂量阿司匹林治疗。

2.获得性血栓前状态

由于获得性血栓前状态不同于遗传性血栓前状态，既可以形成静脉血栓，也可以有动脉血栓形成，因此，抗血栓治疗通常为联合使用低分子肝素和低剂量阿司匹林（推荐级别B，证据水平2b）。

二线治疗


二线抗栓药物有磺达肝癸钠、华法林等抗凝药物和抗血小板药物氯吡格雷。

磺达肝癸钠相对分子质量较小，可少量通过胎盘屏障，虽然目前FDA推荐为妊娠B类药物，但考虑到胎儿的安全性，不推荐磺达肝癸钠作为妊娠期一线用药（推荐级别D，证据水平5）。

通常不建议孕期使用华法林，尤其是妊娠早期。但对于应用肝素类药物无效的患者（如遗传性AT缺陷症、异常凝血酶原血症对肝素天然抵抗）或换机械性心脏瓣膜的妊娠妇女，鉴于血栓形成的高风险，也可考虑使用华法林。

氯吡格雷作为ADP受体的拮抗剂可用于替代阿司匹林进行抗血小板治疗，目前妊娠期应用氯吡格雷资料较少，需要积累更多的临床资料。

02
    
复发性流产
抗血栓治疗常见不良反应

1.出血

出血是抗血小板和抗凝治疗最常见的不良反应，严重者可致残甚至危及患者生命。常见的出血有皮下瘀血、眼球结膜出血、鼻出血、牙龈出血、口腔黏膜出血、消化道出血、膀胱出血、阴道出血等，在抗栓治疗前应详细询问病史，评估出血风险。出血的高危因素包括：

（图源：太帅图库）


①有活动性出血或大出血病史；

②有遗传性或获得性出血性疾病；

③肝功能不全；

④严重肾功能不全［GFR<30 mL/（min·m2）］；

⑤未控制的高血压；

⑥血小板减少症（PLT<50×109/L）；

⑦活动性消化性溃疡；

⑧合并使用非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAID）类药物等。

治疗前应重点询问有无上述病史。

治疗过程中应密切观察患者有无出血倾向。重点观察口腔黏膜、牙龈、球结膜、皮肤、大便和小便颜色及性状以及有无阴道出血等，要定期监测凝血，肝肾功能等，建议每2~4周监测PagT、血小板计数、凝血功能、D-二聚体及肝肾功能。

2.HIT

HIT是在使用肝素类药物后出现的抗体介导的免疫反应，表现为血小板减少、动静脉血栓形成，严重者可致残甚至死亡。在使用普通肝素人群中常见，低分子肝素罕见。

由于HIT是使用肝素类抗凝剂的严重并发症，故在治疗过程中应定期监测血小板计数，如发现血小板减少，特别是较基础水平下降1/3以上者，要充分考虑HIT的可能。

3.肝脏损害

肝脏损害是低分子肝素常见的不良反应，发生率为4%~13%。大部分患者在使用低分子肝素 4~8天后出现无症状的谷草转氨酶和／或谷丙转氨酶升高，通常在7~10d内达到峰值，可达正常上限的3倍或更高；持续4~20d后，部分患者即使继续治疗也会消退。因而，在使用低分子肝素过程中，应定期监测肝功能。

4.肾功能损害

注射肝素类抗凝剂导致肾功能损害罕见。上海交通大学医学院附属仁济医院观察了妊娠期使用LMWH肾功能损害的发生率，结果未显示达肝素组有肾功能受损，依诺肝素为0.88%、那曲肝素为0.66%。

5.过敏反应

由低分子肝素属于动物来源的多组分混合物，过敏是低分子肝素常见不良反应，常见的有皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹、局部红肿等。

（图源：太帅图库）


上海交通大学医学院附属仁济医院研究妊娠期使用LMWH后瘙痒的发生率，结果显示达肝素6.6%、依诺肝素9.7%、那曲肝素30.9%；皮疹发生率，达肝素4.4%、依诺肝素0%、那曲肝素4.6%；局部红肿发生率，达肝素2.2%、依诺肝素1.8%、那曲肝素13.8%；硬结发生率，达肝素13.3%、依诺肝素20.3%、那曲肝素42.1%。罕见的有急性喉头水肿、过敏性休克等。

国际上曾有使用肝素导致患者过敏甚至死亡的报告。因此，临床上使用肝素类抗凝剂应严格掌握适应证，使用过程中应加以监测，不同LMWH之间不能轻易替换。

6.其他

（1）绒毛膜下血肿

绒毛膜下血肿是滋养细胞部分脱离蜕膜引起的出血，血液积聚在绒毛膜与蜕膜之间形成血肿，可伴或不伴阴道流血等先兆流产症状。其发生率为0.46%~22%，在有先兆流产症状患者中发生率约30.5%。

复发性流产患者治疗过程中如发现绒毛膜下血肿，应根据血肿大小、部位、阴道流血量及持续时间、患者血红蛋白水平、凝血功能、胎儿生长发育等情况进行综合判断。

（2）注射部位瘀斑

注射部位瘀斑可能由于凝血功能下降或注射操作不当导致。应检查患者的凝血功能，并对患者进行宣教，指导注射LMWH的正确方法。

参考文献：国家妇幼健康研究会生殖免疫学专业委员会专家共识编写组. 复发性流产抗血栓药物治疗中国专家共识 [J] . 中华生殖与避孕杂志, 2022, 42(12) : 1207-1217. DOI: 10.3760/cma.j.cn101441-20220907-00385.


来源：母胎医学
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