编者按:
我国儿童近视呈高发、低龄、重度化趋势，低浓度阿托品是目前临床上具有充分循证依据支持的用于近视控制的药物，然而近期一项关于阿托品新剂型用于儿童近视控制的III期临床试验结果却宣告“失败”，这一新闻引发了业内的广泛关注和探讨。
11月15日，眼科技术公司 Eyenovia 宣布，经过独立数据审查委员会评估，公司旗下 MicroPine（阿托品局部微量制剂）延缓儿童近视的 III 期临床研究 CHAPERONE 未能达到其主要疗效终点。
CHAPERONE 研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，旨在评估 MicroPine（阿托品喷雾给药） 在延缓儿童近视进展方面的疗效与安全性。DRC 审查了 252 名可评估患者的疗效和安全性数据，结果显示两个浓度组（0.01% 和 0.1%阿托品）与安慰剂组的近视进展率没有显著差异。
安全性分析显示，MicroPine 所有剂量组及安慰剂均表现出良好的耐受性，不良事件轻微且不频繁。
图1.MicroPine（阿托品局部微量制剂）给药装置
关于Eyenovia公司MicroPine（阿托品局部微量制剂）延缓儿童近视进展效果的III期失败原因，推测可能如下：
Eyenovia公司的此次使用的低浓度阿托品采取的是微剂量自动喷雾装置，和我们常规的滴眼液有所不同。低浓度阿托品眼用制剂的用法和用量、给药方式、制剂类型，是影响其疗效的重要因素[1]。常规滴眼液一滴药液的容量为 50～ 75微升，点眼后需要闭眼2-3分钟，可以延长药物在结膜囊内存留时间，提高眼药的生物利用度，进而增强疗效[2]。而Eyenovia公司此次临床研究中采用的喷雾制剂单次给药量仅8微升[3]，通过喷雾形式给药，可能不能在眼表达到有效药量和滞留时间，进而导致其疗效未达到预期。
纳入受试者的主要为非亚裔人也可能是影响其疗效未达到主要终点。阿托品具有亲色素性，眼内色素组织(视网膜色素上皮、虹膜、睫状体、脉络膜和视网膜)特别容易结合阿托品，有色素虹膜(正常兔)结合阿托品能力是无色素虹膜(白化兔)的8倍[4]。细胞内的细胞器，如黑色素颗粒，可以作为药物缓慢释放的贮存器。研究显示，低浓度阿托品滴眼液在亚裔深色虹膜人群疗效显著优于白种人[5]，因此纳入种族可能也是影响其未达到主要疗效终点的原因。
此研究的中心均在美国，美国儿童学业负担相对较轻，同时户外运动较多，因此，近视进展速度低于亚裔近视儿童。使得治疗组和对照组近视进展速度差异较少，比较难得出两组间具有统计学意义的差异。
研究的主要疗效终点指标设计相对较高。本研究中纳入的3-12岁近视屈光度 -1.0D~-6.0D的近视儿童，而3-12岁儿童随着发育会伴随生理性眼球增长，在8~9 岁阶段平均速度即为0.37D/年[6]，因此，此临床研究中将主要疗效指标设计为『3年进展<0.5D』的患者的比例，违背了眼球正常生理性增长的规律，因此很难达到预期。
目前在中国开展MicroPine的相关研究，“硫酸阿托品微量眼用溶液(ARVN002)延缓儿童近视进展的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究”（登记号CTR20222349），其主要入组人群和主要疗效指标与国内其他公司开展的试验类似，截至目前该试验还在进行中。
值得强调的是，目前国内0.01%硫酸阿托品滴眼液是在新加坡ATOM 5年研究基础上，基于确切的国内 III 期临床数据而获批的药品。其III期研究是经过严格设计的多中心随机双盲对照临床试验，主要疗效指标 48周和96 周等效球镜较基线的变化值，均显著低于安慰剂组（P<0.05）。0.01%硫酸阿托品滴眼液在获得充分的新加坡ATOM5年研究数据，国内III期研究临床数据支撑后，最终经由国家药监部门严格审核后获准上市。因此，眼科医生可以有信心地根据具体临床需求处方低浓度阿托品用于青少年儿童近视控制。
Eyenovia 公司牵头的III 期临床研究 CHAPERONE未能达到主要治疗终点，您认为还有哪些可能原因？欢迎留言探讨！
参考文献
[1]Flach AJ. The importance of eyelid closure and nasolacrimal occlusion following the ocular instillation of topical glaucoma medications, and the need for the universal inclusion of one of these techniques in all patient treatments and clinical studies. Trans Am Ophthalmol Soc. 2008;106:138-45; discussion 145-8. PMID: 19277229; PMCID: PMC2646444.
[2]Optejet Technology - Eyenovia
[3]Wu PC, Chuang MN, Choi J, Chen H, Wu G, Ohno-Matsui K, Jonas JB, Cheung CMG. Update in myopia and treatment strategy of atropine use in myopia control. Eye (Lond). 2019 Jan;33(1):3-13. doi: 10.1038/s41433-018-0139-7. Epub 2018 Jun 11. PMID: 29891900; PMCID: PMC6328548.
[4]中华预防医学会公共卫生眼科分会. 中国学龄儿童眼球远视储备、眼轴长度、角膜曲率参考区间及相关遗传因素专家共识（2022年）[J]. 中华眼科杂志,2022,58(2):96-102. DOI:10.3760/cma.j.cn112142-20210603-00267.
[5]Wu PC, Chuang MN, Choi J, Chen H, Wu G, Ohno-Matsui K, Jonas JB, Cheung CMG. Update in myopia and treatment strategy of atropine use in myopia control. Eye (Lond). 2019 Jan;33(1):3-13. doi: 10.1038/s41433-018-0139-7. Epub 2018 Jun 11. PMID: 29891900; PMCID: PMC6328548.
[6]中华预防医学会公共卫生眼科分会. 中国学龄儿童眼球远视储备、眼轴长度、角膜曲率参考区间及相关遗传因素专家共识（2022年）[J]. 中华眼科杂志,2022,58(2):96-102. DOI:10.3760/cma.j.cn112142-20210603-00267.
