【一分钟秒懂要点
1. 较高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）患者整体预后不佳，向AML转化风险较高，对于不适合移植的患者，单纯去甲基化药物治疗总体疗效欠佳。
2. 本研究为单臂，Ⅱ期临床研究（ChiCTR2100044393），采用Simon’s 2阶段研究设计,首次评估了PD-1抑制剂信迪利单抗联合地西他滨在初治较高危MDS患者中的疗效和安全性，并研究了预测治疗反应的生物标志物。
3. 2022年ASCO 、2022年EHA及2023年ASH壁报交流，以Article形式发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》。
通讯作者
黄晓军 院士
中国工程院院士，教授，主任医师，博士生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心主任
北京大学血液病研究所所长
北京大学人民医院血液科主任
简历请点击：国家中心PI：黄晓军
第一作者
王婧 主任医师
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学血液病研究所
北京大学人民医院
研究背景
该研究为II期、开放标签、单臂研究（ChiCTR2100044393），纳入IPSS-R评分>3.5的成年较高危MDS患者，给予信迪利单抗（200mg，第1天和第22天）和地西他滨（20mg /m2，第1-5天）治疗，6周/周期。主要终点为总缓解率（ORR），包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或骨髓CR（mCR）。
研究共纳入54例患者并接受治疗，其中25例（46.3%）为极高危MDS、42.6%为高危，51.9%为≥65岁。基因突变分析证实患者中突变的患病率，包括ASXL1（31.5%）、RUNX1（29.6%）、TET2（16.7%）、TP53（14.8%）和U2AF1（13.0%）。
在53例可评估患者中，ORR（CR+PR+mCR）为77.4% (n=41)，CR为26.4%（n=14），23例mCR（43.4%），4例mCR+HI（7.5%），2例SD+HI（3.8%.）；临床总改善率（ORR+血液学改善HI）达81.1%。治疗1个周期后的ORR为66.0%。临床改善率为69.8%。
中位随访22个月，中位总生存期（OS）未达到，中位EFS为23个月。12例患者（22.2%）发生AML转化，中位转AML时间3（1.5-19）月：其中5例为RUNX1+，2例TP53+，2例ASXL1+，2例MLL-PTD+，1例IDH1+BCOR+
亚组分析显示，不同亚组的ORR无统计学差异，包括年龄、性别、IPSS-R评分、IPSS-M评分、ECOG PS、基线骨髓原始细胞和基因突变（p均为0.05）。值得注意的是，携带RUNX1基因突变的患者的ORR略低于未携带RUNX1基因突变的患者（60.0% vs 84.2%，OR=0.281，p=0.076）。ASXL1突变患者的ORR为87.5%，而无突变患者为73% （OR=2.593，p=0.307）。ASXL1突变患者的CR率为18.8%，而无突变患者为29.7%（p=0.510）。
与中/高危MDS患者相比，极高危MDS患者的EFS和OS明显更短(中位EFS: 8.0个月vs 未达到，HR=2.316， p=0.038；中位OS: 19.0个月vs 未达到，HR=2.959，p=0.018)。RUNX1突变同样与较短的EFS（中位数：7.5个月vs 未达到，HR=2.307，p=0.036）和OS（中位数：19.0个月vs 未达到，HR=2.878，p=0.017）相关，而TP53和ASXL1突变患者/非TP53和ASXL1突变患者之间的EFS和OS无差异。
在第1个治疗周期后达到ORR、最佳疗效达CR及最佳疗效达ORR的患者的EFS和OS显著长于未达患者（均p<0.05）,而1疗后是否达CR患者EFS及OS无统计学差异。
治疗总体耐受良好，血液学毒性是最常见的不良事件；免疫相关不良事件发生率为32.1%，最常见的为皮疹、甲状腺功能减退、谷氨酰转肽酶升高和血清胆红素升高。生物标志物分析证实T细胞耗竭标志物（特别是TIM-3和PD-1）与ORR之间呈负相关。
研究者解析：
去甲基化药物是较高危骨髓增生异常综合征患者首选的一线治疗方案，然而患者使用去甲基化药物治疗后的预后仍不佳。既往研究提示使用去甲基化药物治疗MDS患者，可以上调PD-1/PD-L1的表达，为去甲基化药物联合PD-1单抗联合治疗，提供了一个强有力的理论依据。
本研究是一项首次评估信迪利单抗注射液联合地西他滨治疗初治HR MDS疗效和安全性的研究。本研究结果显示：信迪利单抗联合地西他滨治疗HR MDS的疗效良好（包括TP53突变患者中），且具有良好的安全性。T细胞耗竭生物标志物的潜在预测价值可能有助于筛选可能获益的人群。
原文链接：
Wang J, Li S, Jiang H, Chang YJ, Zhao X, Jia J, Zhu X, Gong L, Liu X, Yu W, Huang X. Sintilimab plus decitabine for higher-risk treatment-naïve myelodysplastic syndromes: efficacy, safety, and biomarker analysis of a phase II, single-arm trial. J Immunother Cancer. 2024 Nov 21;12(11):e010355. doi: 10.1136/jitc-2024-010355. PMID: 39577869; PMCID: PMC11590843.
撰稿：王婧
编辑：韩子琦
校对：高伟豪
审核：吕萌、孔圆
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