【一分钟秒懂要点
1、骨髓血管内皮细胞（EC）作为骨髓微环境的重要组分，对于造血调控发挥着重要作用。本团队前期系列工作率先揭示了骨髓EC损伤所致的造血干细胞异常是导致移植后造血重建不良、再生障碍性贫血和化疗后骨髓抑制的重要原因，但是骨髓EC损伤机制尚待深入阐明。
2、本研究联合利用临床队列-体外实验-动物模型-组学分析，解读了AML患者、化疗后完全缓解患者以及健康人骨髓EC的差异，首次揭示了TGF-β信号通路异常激活是骨髓EC功能损伤及其造血支持能力下降、以及化疗后造血损伤的新机制，并为AML患者化疗后造血重建不良提供了潜在的治疗新靶点。
3、本研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金项目等基金资助。
4、第66届美国血液学年会（ASH）壁报交流并荣获2024 ASH Abstract Achievement Award，以Article形式发表于Cancer Letters杂志。
通讯作者
黄晓军 院士
中国工程院院士，教授，主任医师，博士生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心主任
北京大学血液病研究所所长
北京大学人民医院血液科主任
简历请点击：国家中心PI：黄晓军
共同通讯作者
孔圆 教授
教授，研究员，博士生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学血液病研究所
北京大学人民医院
国家血液系统疾病临床医学研究中心 转化中心主任
造血干细胞移植北京市重点实验室副主任
简历请点击：国家中心PI：孔圆
第一作者
王振坤 硕士研究生
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学人民医院
北京大学血液病研究所
2022级科研型硕士研究生
导师：孔圆教授
共同第一作者
张至玮 助理研究员
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学血液病研究所
北京大学人民医院血液科
黄晓军院士、孔圆教授团队通过多个临床疾病模型，确证了血管内皮细胞等骨髓微环境组分具有重要的造血调控作用
国家血液系统疾病临床医学研究中心、北京大学血液病研究所、北京大学人民医院黄晓军院士、孔圆教授团队，通过急性白血病化疗或移植后造血重建不良、激素耐药型免疫性血小板减少症、再生障碍性贫血、移植后移植物抗宿主病、骨髓增生异常性肿瘤等多个临床疾病模型，确证了骨髓血管内皮细胞等骨髓微环境组分具有重要的造血调控作用，为血液疾病的发病机制及防治研究提供了新思路和新靶点。但是，骨髓EC功能损伤，特别是其造血支持能力损伤的分子机制及其调控策略仍是亟待解决的重要科学问题。
揭示修复骨髓血管内皮细胞损伤为AML化疗后骨髓抑制患者提供了治疗新策略
化疗导致的AML患者骨髓抑制和造血重建不良是导致治疗失败的重要原因之一，也是研究造血损伤调控的理想模型。因此，化疗后造血损伤的机制研究和修复策略的建立是亟待解决的重要临床科学问题，对于促进AML患者正常造血恢复和改善临床预后具有重要意义。
本研究通过临床队列发现，AML化疗缓解患者骨髓EC数量减少、功能损伤，特别是其对正常造血干细胞的支持能力明显下降；体外功能实验发现，尽管AML患者化疗缓解后造血支持能力部分改善，但是骨髓EC功能受到严重损伤，并且其造血支持能力相较于健康人仍存在明显差距，提示了骨髓EC损伤参与了化疗后骨髓抑制和造血重建不良的发生。因此，修复骨髓EC损伤为化疗后骨髓抑制患者提供了潜在的治疗新策略。
首次揭示TGF-β信号通路是骨髓血管内皮细胞损伤及其造血再生修复的新机制
TGF-β信号通路对血管内皮细胞具有多效调控作用，参与了多种血管内皮细胞相关疾病的发生。但是，TGF-β通路是否参与调控骨髓EC数量和功能，特别是在白血病状态下TGF-β通路调控骨髓EC对正常造血过程和白血病进展的影响，尚未见报道。
本研究①通过前瞻性临床病例配对研究发现，AML化疗缓解患者的骨髓EC数量减少、功能损伤，骨髓EC中的TGF-β1, TGF-βR1及其下游关键分子pSmad2/3信号异常高表达。②通过TGF-β1因子激活正常骨髓EC的TGF-β信号通路，导致其功能损伤和造血支持能力下降。③利用AML化疗小鼠模型证实，化疗缓解时小鼠骨髓EC的数量减少、TGF-β信号通路异常激活，EC的造血支持功能受损。④进一步，本研究通过AML患者骨髓EC体外化疗损伤模型、AML化疗小鼠模型以及AML化疗缓解患者骨髓EC体外实验证实，TGF-βR1抑制剂能有效恢复骨髓EC的功能，从而促进正常三系造血修复，但不促进AML进展。⑤关于TGF-β导致骨髓EC损伤的机制，本研究针对AML初诊患者、化疗后缓解患者以及健康人的骨髓EC进行转录组测序发现：AML化疗缓解患者骨髓EC的RNA转录谱不同于初诊AML患者及健康人，提示TGF-β通过激活下游关键分子pSmad2/3进而调控细胞粘附、细胞凋亡和ROS等基因的表达，从而导致骨髓EC功能障碍和造血支持能力下降。
研究者解析：
肿瘤（包括血液肿瘤）是严重危害人民健康的重大疾病。虽然化疗、造血干细胞移植和靶向治疗是肿瘤患者的有效治疗方式，但是治疗后骨髓抑制和造血重建不良仍是肿瘤患者的重要并发症，严重影响患者生活质量、增加医疗费用及复发风险、病死率极高，是导致肿瘤患者治疗失败的重要原因之一。
在前期系列工作基础上，本研究首次揭示：①TGF-β信号通路异常激活是导致骨髓EC功能损伤及其造血支持能力下降的新机制；②TGF-β通路激活所致骨髓EC损伤及其造血支持能力下降可能是导致化疗后造血重建不良的新机制；③TGF-β抑制剂通过改善骨髓EC的数量和功能，促进AML患者化疗后正常三系造血功能修复，但不会促进白血病进展。本研究为通过TGF-β抑制剂（例如罗特西普），改善AML患者化疗后正常造血重建提供了理论支持，并为未来开展前瞻性临床试验提供了依据，从而惠及更多骨髓抑制的肿瘤患者。
总之，本研究揭示了促进疾病状态下造血再生的治疗新靶点，并对促进正常造血再生修复新策略的建立具有理论意义和临床转化价值。
原文链接：
Wang ZK, Zhang ZW, Lyu ZS, Xing T, Liang M, Shen MZ, Li CY, Zhang XY, Chen DD, Wang YZ, Hu LJ, Jiang H, Wang Y, Jiang Q, Zhang XH, Kong Y, Huang XJ. Inhibition of TGF-β signaling in bone marrow endothelial cells promotes hematopoietic recovery in acute myeloid leukemia patients. Cancer Lett. 2024 Nov 28;605:217290. doi: 10.1016/j.canlet.2024.217290. Epub 2024 Oct 11. PMID: 39396705.
撰稿：王振坤、张至玮
编辑：韩子琦
校对：高伟豪
审核：胡利娟、孔圆
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