近日,第 25 届国际艾滋病大会(AIDS 2024)在德国慕尼黑召开。而就在刚刚,会议上披露了全球第 7 例 HIV 治愈(或可能治愈)患者的详细信息。
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图源:参考资料 1
本次的最新披露案例的特殊之处在于——这是首例接受 CCR5-delta32 杂合突变的 HIV 治愈病例。与前几位 HIV 治愈案例一致,这名患者(目前被称为「第二例柏林病人」)同样是通过造血干细胞移植(HSCT)实现 HIV 治愈。该患者于 2009 年检测出 HIV 阳性,并于 2015 年被诊断出患有急性髓系白血病(AML);同年年底,患者接受了造血干细胞移植。2018 年 9 月,患者停止接受抗逆转录病毒(ART)治疗,并在随后的五年半时间里,HIV 病毒未能卷土重来 [2]。2009 年至 2024 年的连续随访分析
图注:从 HIV 感染确诊至今的血浆 HIV-1RNA 水平(黑线;左 y 轴)和 T 细胞计数(CD4,粉红色;CD8,蓝色;右y轴)。供体嵌合率(绿色;第二个右 y 轴)。红色三角表示确诊 HIV 感染和接受 HSCT的时间。灰色阴影区域指示 ART 的时间区间。(图源 :参考资料 1)
迄今为止,全球已有 5 人通过异体干细胞移植达到了 HIV「治愈」,分别是:柏林病人、伦敦病人、杜塞尔多夫病人、纽约病人和希望之城病人。第 6 位日内瓦病人于去年的国际艾滋病大会上首次披露,但由于随访时间很短,对于他 HIV 治愈的评估仍存在不确定性。(更多内容也可在文末点击相关链接阅读。)在这 6 位病人中,均是在接受了干细胞移植后实现 HIV 治愈。其关键在于,除日内瓦病人外,其余五人,包括本次披露的「第二位柏林病人」所接受移植的干细胞均含有一种罕见的基因突变——CCR5-delta32。CCR5-delta32 是由于 CCR5 编码基因发生突变、第 32 对碱基缺失产生的突变基因。HIV 在进入人体破坏 CD4+T 细胞时,需要一个通道,这个通道上有关键的一个受体,它是通道的「领路人」。CCR5 就是其最主要的辅助受体之一。HIV感染过程(a),CCR5 在 HIV 感染中的分子机制及细胞质 CCR5-Δ32 对 HIV-1 感染的保护作用(b)(图源:参考资料 3)
具有 CCR5-delta32 基因的人,由于缺失了一段编码,导致基因不能够编码成熟的 CCR5,从而其体内的 CD4+T 细胞表面无 CCR5 的存在。因此,HIV 无法识别到 CCR5,也就无法通过其进入 CD4+T 细胞,达到复制和破坏细胞的目的。一直以来,在 HIV 治疗的方案中普遍认为,只有接受携带纯合 CCR5-delta32 突变基因的造血干细胞移植,才能达到理想的治疗效果——这也是在此前 5 位治愈病人中被证实的。
接受造血干细胞移植的供者均遗传了来自父母双方的 CCR5-delta32 突变——也被称为纯合子,这种遗传特征赋予了他们对 HIV 的天然免疫力。![]()
但「第二位柏林病人」却是个例外,他接受的是杂合 CCR5-delta32 造血干细胞移植——即供者父母之中只有一人携带 CCR5-delta32 突变,也被称为杂合子。换句话说,捐赠者的体内同时携带健康和突变版本的 CCR5 受体。当这两种受体同时存在时,理论上无法做到对 HIV 免疫。研究人员解释道:「不同于 CCR5-delta32 纯合子,拥有杂合突变的人依然可能会感染 HIV;但和普通人的区别在于,如果不接受 ART,病情通常会发展缓慢。」[5]毕竟,第二位柏林病人本身就是杂合 CCR5-delta32 突变携带者。但在当时的情况下,医生们无法为患者找到合适的携带纯合突变的骨髓供者,只能「退而求其次」选择了同样具有杂合突变的供者。出乎意料的是,「第二位柏林病人」竟然奇妙般被治愈了。第二位柏林病人的案例证明,即使存在病毒可以识别的功能受体,治愈 HIV 也是可能的:「(这种情况下的)治愈可能不是由于供者细胞 CCR5 缺陷免于病毒感染,而是由于供者免疫细胞已经消除了患者所有感染 HIV 的细胞,使病毒无法再感染供者来源的新细胞。」 ![]()
被 HIV 病毒颗粒(黄色)感染的 T 细胞(免疫细胞)的彩色电子显微照片 (图源:美国国家过敏和传染病研究所, NIAID)研究人员正在探索可能解释「第二位柏林病人」治愈的各种潜在因素。例如,患者在移植后不到 30 天即完成了完全嵌合,可能指示着相对快的免疫速度会有积极作用。「也有可能是捐赠者的免疫系统具有特殊的特性,例如特别活跃的 NK 细胞,确保即使是低水平的 HIV 活性也能被识别和消除。」
尽管「第二位柏林病人」的治愈机制尚未阐明,但这个发现对于目前的领域而言依旧意义重大。有数据表明,在欧洲,CCR5-delta-32 杂合突变和纯合突变的比例大约为 16% 和 1% [2]。如果确认原理可行,供者的筛选范围就可以进一步扩大,甚至对基因疗法的策略也大有裨益。既然已经有了 7 例成功案例,且都是通过干细胞移植达到治愈效果,那这种方案能否被大范围应用?或者说人类已经实现了对艾滋病治疗的攻克?此次披露的病例由柏林夏里特大学医学院 Christian Gaebler 教授团队完成。巧合的是,16 年前,世界上第一位治愈 HIV/AIDS 的病人,柏林病人,蒂莫西·雷·布朗(Timothy Ray Brown)也是由该医院的另一支治疗团队披露。世界上首位 HIV 治愈者:柏林病人, Timothy Ray Brown,由德国柏林夏里特大学医学院 Gero Hütter 团队在 2008 年披露,2020 年去世。(图源:NewsNowgr)
哪怕同一家医院,同一种方案,在 HIV 治愈中也难以做到完美复刻。其中之一的缘由在于,同时患有艾滋病和血液系统恶性肿瘤,还能找到合适的携带纯合突变的捐赠者,概率上微乎其微。简言之,骨髓供者这事儿,看天。另一方面,也是最重要的一点是,抛开一切前提,造血干细胞移植本身就存在不小的风险。移植前的预处理、移植后的免疫排异反应、以及感染等并发症,对免疫系统本身就已经大受打击的 HIV 患者来说,每一关都能要命。也因此,尽管已经有多例成功在前,干细胞移植仍然不具备普适性,只有在严重情况下才被使用。根据 WHO 2023 年公布的数据,全球约有 3900 万 HIV 感染者,艾滋病迄今已夺去 4040 万人的生命,仍是重大全球公共卫生问题 [6]。在数千万的感染者面前,目前可用治愈方法依然极其罕见。在此基础上,研究人员们依旧在不断尝试、改进治疗方案。例如,年龄最大的第五位希望之城病人接受了未去除 T 细胞的低强度移植方案,为老年患者提供了治疗上的参考;可能成为第六位治愈案例的日内瓦患者,接受了不含 CCR5-delta32 的干细胞移植,目前仍备受关注。
艾滋病患者治愈情况梳理
(点击文字链接可跳转至丁香园往期文章)
干细胞移植治愈患者
- 「柏林病人」:世界第一例艾滋病治愈病人,采用骨髓干细胞移植,于 2020 年去世。
致谢:本文经 解放军总医院第五医学中心副研究员 张超 专业审核
[1]https://programme.aids2024.org/Abstract/Abstract/?abstractid=12163
[2]https://www.charite.de/service/pressemitteilung/artikel/detail/hiv_heilung_an_der_charite_der_zweite_berliner_patient/
[3]Xu, M. CCR5-Δ32 biology, gene editing, and warnings for the future of CRISPR-Cas9 as a human and humane gene editing tool. Cell Biosci 10, 48 (2020). https://doi.org/10.1186/s13578-020-00410-6
[4]http://what-when-how.com/acp-medicine/hiv-and-aids-part-2/
[5]https://www.iasociety.org/news-release/worlds-seventh-hiv-cure-case-following-stem-cell-transplant-among-scientific
[6]https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids
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