本文作者：秦绪常
「你在医院里，跑得最快的一次是因为什么？」
刷到这篇热帖的时候，我刚结束上午的工作准备去吃饭。帖子里的很多高赞回复勾起了回忆，我一边浏览一边感慨：从科室小白到能够独当一面，谁还没经历过几个「百米冲刺」啊？
这不，刚一抬头，就看到师弟急匆匆地从我面前跑过。
「什么情况啊，这么着急？」
「刚从外院转来一个患者，严重酸中毒，听说这会儿血糖只有 0.65 了！」
「你说多少？」
01.
一顿操作猛如虎，入院还不到 6 个小时，患者已经在 EICU 接受进一步监测和治疗了。
不过，回想刚才发生的一切，还是有些脊背发凉。
患者女性，71 岁，从外院转诊至我院急诊。20 多天前，无明显诱因出现腹胀不适，伴胸闷，活动后明显，无其他伴随症状。刚开始前往社区医院治疗，服用「中药煎剂」后又出现腹泻，每日 3～4 次，大便呈黄色稀糊状，但没有明显腹痛或者里急后重。
中药服用结束后 2 天，患者腹泻好转，但仍有胸闷、气急，并间断恶心感。再次附近医院就诊，诊断「冠心病」，予口服「曲美他嗪、降脂通、消栓肠溶胶囊」，胸闷气急无好转。1 天前症状明显加重，伴头晕、乏力、冷汗、呼吸困难，这才来到我科。
入院时，虽然精神较为疲软，但应答如流。谁曾想，血糖竟然低到惊人。
一般而言，血糖水平 ≤ 3.9mmol/L 即可诊断低血糖；血糖水平＜2.8mmol/L，在临床上已经属于重度低血糖。持续性的严重低血糖会引起意识丧失，造成永久性的神经损伤，甚至死亡。[1]
更要命的是，除了严重低血糖，实验室检查结果提示，患者还存在严重代谢性酸中毒和弥散性血管内凝血（DIC）。
▶ 严重代谢性酸中毒：pH 6.86，PaCO2 24mmHg，HCO3- 4.3mmol/L，剩余碱 -28.2 mmol/L，血乳酸＞20mmol/L，乳酸脱氢酶异常升高（2668U/L）
▶ 弥散性血管内凝血：血小板计数下降（44×10^9/L），凝血时间显著延长（PT 37.7s，INR 3.75，APTT 49.7s），D-二聚体升高（8.0μg/ml，参考范围 0.0～0.5μg/ml）
患者各项检查指标
图源：作者提供
但在之前的问诊中，患者本人和家属都否认了糖尿病史，并且表示未曾服用过二甲双胍及其他口服药物，近段时间也没有明显的进食减少。
「我妈平常就是有点高血压，吃过硝苯地平，别的啥（疾病）都没有。但是高血压已经控制十几年了，平常都是稳定在 140/80mmHg，医生都说没问题啊……」
患者家属一时间有点难以理解，平常都好好的一个人，怎么就突然严重到需要抢救了。
02.
考虑到患者乳酸酸中毒及低血糖病因不明，还存在 DIC。我们立刻予纠正低血糖及碳酸氢钠 250ml 静滴，随后收入 EICU 进行血液净化治疗，采用连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF），无肝素抗凝。
同时，在维持血糖稳定的同时予间断新鲜冰冻血浆输注，纠正凝血障碍。
然而，当天夜里，患者病情急性加重，出现呼吸困难、氧合下降。初步判断是急性左心衰，立即予气管插管、机械通气，持续镇静镇痛。虽经一夜积极支持治疗，但患者病情并无好转，酸中毒改善不明显，血乳酸持续异常高水平。
对于非糖尿病患者，低血糖出现的病因复杂，可能由多种药物（包括促胰岛素分泌剂、乙醇等）所致，也可能由常见的重症疾病所致，如肝衰竭、肾衰竭、心力衰竭、脓毒症或营养不足；还有可能归因于肾上腺皮质功能减退症、胰岛素瘤或分泌胰岛素样生长因（insulin-like growth factor, IGF）的肿瘤。
结合临床实际及可操作性，我们通常会在快速纠正低血糖的同时送检血糖、胰岛素、C 肽、β-羟丁酸。根据结果的不同组合，推断低血糖的发病机制，然后根据发病机制，进一步寻找低血糖的病因。
非糖尿病成人低血糖鉴别诊断及处置流程
注：该流程为作者经验性总结，仅供参考，其有效性尚无证据支持
进一步检查发现（取样检测时静脉血糖 1.86mmol/L），血清 C 肽 183.6pmol/L（参考范围 366.6～1466.7pmol/L），血清胰岛素 1.67μiu/mL（参考范围 1.9～23.0μiu/mL）。甲状腺功能提示低 T3 综合征，可的松节律、性激素无显著异常，IGF-1、生长激素无异常。
患者各项检查指标
图源：作者提供
基于这个结果，可以基本确定低血糖是由非胰岛素/IGF 介导，且最后可能是继发于某种未明确的原发病。
但究竟是什么原发病呢？
与其被没有头绪的症状绊住脚步，不如先从较为明确的诊断入手。患者血小板持续减少、单核细胞计数升高、LDH 异常升高，在注意到这一点后，我和值班医生的想法一拍即合：「不排除血液系统疾病，明早做个骨髓穿刺检查吧。」
03.
入院第 3 日，患者的骨髓穿刺检查结果出来了。骨髓免疫分型结果显示，异常淋巴细胞约占有核细胞的 11.4%，表达 CD19、CD20、CD22、CD5、CD25，不表达 CD10、FMC-7、CD23、CD38，不表达膜表面免疫球蛋白轻链。提示 B 淋巴细胞增殖性疾病，符合弥漫大 B 细胞淋巴瘤诊断（DLBCL）。
DLBCL 起源于成熟的 B 细胞，通常由类似于中心母细胞或免疫母细胞的细胞组成，是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）中最常见的组织学亚型，约占 NHL 病例的 25% [2]。通常表现为快速增大的症状性肿块，最常为颈部或腹部淋巴结肿大。
在 DLBCL 病例中，至少 40% 的患者起源于结外髓外组织 [3]，任何组织都可以起病，但最常见的结外髓外病变见于胃或其他部位消化道 [4]。DLBCL 症状常常不典型，高达 30% 的病例存在骨髓浸润 [5]，50% 以上患者乳酸脱氢酶升高。
令人惋惜的是，在这期间，虽然有积极的支持治疗，但患者的病情仍持续恶化，并进展至休克状态，血流动力学紊乱，需要靠血管活性药物维持。
国内数据显示，DLBCL 中位诊断年龄约 57 岁，近 30% 的患者诊断时年龄超过 70 岁。中国医学科学院肿瘤医院回顾 349 例接受治疗的老年 DLBCL 患者的生存状况，5 年无进展生存及总生存率分别为 45.8% 和 51.9%。[6]
入院第 5 日，骨髓细胞形态学检查提示淋巴瘤骨髓浸润，骨髓有核细胞增生活跃，粒系、红系增生减低，淋巴细胞比例稍增，涂片散在可见大量淋巴瘤样细胞，巨核细胞未见，散在及成簇血小板少见。
此时，患者病情持续恶化，内环境严重紊乱，血乳酸持续高水平，合并多脏器功能障碍。同日，家属要求自动出院，出院后当日患者死亡。
患者住院期间血乳酸水平
图源：作者提供
04.
虽然，诊断在最后一刻终于明确，但缠绕在我心中的疑云，依然没有解开。
严重的乳酸酸中毒，不明原因的低血糖，急速进展的血液系统恶性肿瘤。当这三个因素聚集到一起的时候，我突然想到了一个肿瘤学当中的一个的经典理论——Warburg 效应（也称瓦博格效应）。
正常细胞在有氧条件下，葡萄糖主要通过氧化磷酸化产生 ATP；在无氧条件下，通过糖酵解产生 ATP。
而在 20 世纪 20 年代，诺贝尔生理学或医学奖获得者 Otto Warburg 在针对肝癌细胞的观察研究中发现，即使在有氧状态下，肿瘤细胞仍会通过糖酵解途径产生 ATP，即有氧糖酵解，表现为葡萄糖摄取率高，糖酵解活跃，代谢产物乳酸含量高。
氧化磷酸化、糖酵解和有氧糖酵解（Warburg effect）的区别
图源：参考资料 7
当然，也有部分文献指出，淋巴瘤、白血病及部分实体瘤在内的恶性肿瘤迅速增殖时会造成组织缺氧，导致无氧糖酵解明显增加，也会使乳酸水平上升，引发乳酸酸中毒。[8]
结合该例患者的临床资料，可以理解为：淋巴瘤细胞不受调控的过度消耗大量葡萄糖，加上 Warburg 效应，更多的葡萄糖优先被肿瘤细胞摄取，导致低血糖的同时产生大量乳酸盐。
厘清了这一切，虽说是豁然开朗，我却并未感到些许轻松。以 Warburg 效应为主要临床症状的 DLBCL 患者并不多见，且其中的机制大多并未阐明。比如，为何患者没有脾大表现？为何患者在如此低浓度的血糖下还能依然保持清醒？
看来，临床中还有太多的谜题等着我们去探索。
这时，我不禁又想起了某位前辈的赠言：「急诊科的难以言喻的历史定律，找不出答案的病例最终诊断，都是淋巴瘤。」
本文改编自真实病例，
作者秦绪常， 浙江大学医学院附属邵逸夫医院急诊科主治医师
病例解读
浙江大学医学院附属邵逸夫医院急诊科主治医师 秦绪常：
从临床治疗效果上看，后期无论是补糖或者是血液净化治疗，都没有显著纠正患者的代谢紊乱。
也有研究认为，肿瘤的葡萄糖利用和乳酸生成与胰岛素相关的葡萄糖利用无关 [9-10]。这种积极的支持治疗甚至有可能优先喂养了肿瘤细胞，加速乳酸产生，导致乳酸性酸中毒进一步恶化，也就解释了为什么一些案例中针对肿瘤治疗后（包括化疗、放疗或手术）通常能纠正乳酸酸中毒 [11]。
对于这则病例，其实还有一点值得注意的是：该患者急诊就诊时静脉血糖极低，但除了头晕、冷汗等非特异性症状外，并没有出现昏迷等严重的神经系统症状。
这种迹象表明，除了葡萄糖或酮体外，还有一种替代的能量来源可以保护患者的大脑功能。
有证据表明，乳酸不仅是糖酵解的最终产物，还是大脑在低血糖和血糖正常情况下的主要代谢燃料 [12-14]。不过，大脑利用乳酸盐的代谢途径尚未完全明朗，可能的机制是乳酸通过转运蛋白转运到神经元，使线粒体氧化磷酸化；另外，神经元不仅可以直接吸收葡萄糖，还拥有单羧酸转运蛋白，使血清乳酸水平升高，从而越过血脑屏障，直接到达神经元 [12-13]。
回顾该例患者，严重乳酸酸中毒、反复（严重）低血糖、和巨大的肿瘤负担之间错综复杂的联系，证明该例患者发生的「Warburg 效应」。对于该类患者，支持治疗效果甚微，如果条件允许，尤其是对于化疗敏感的肿瘤，应尽快启动针对性治疗。
策划：ame｜监制：carollero
参考文献：
[1]中华医学会内分泌学分会.中国糖尿病患者低血糖管理的专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,2012,28(8):619-623.
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[3]Moller M B, Pedersen N T, Christensen B E. Diffuse large B-cell lymphoma: clinical implications of extranodal versus nodal presentation--a population-based study of 1575 cases[J]. Br J Haematol, 2004,124(2): 151~159. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2003.04749.x.
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