湖南师范大学马元鸿课题组ACS Catalysis：钴催化化学选择性π-σ-π型串联还原偶联通过腈的碳钴化反应制备异喹啉

学术 2025-01-30 21:51 浙江

近日，湖南师范大学马元鸿课题组报道了一种通过腈的碳钴化反应，使带有羰基部分的芳基卤化物（Br，Cl，I）与各种芳基、烯基和烷基腈进行化学选择性还原偶联/串联环化反应，以廉价易得的腈类化合物为起始原料，实现了一系列富有价值的异喹啉骨架化合物的高效合成。同时对该反应的机制进行了较为详细的研究。相关研究成果发表在ACS Catalysis上（DOI: 10.1021/acscatal.4c07667）。

从易于获得的原料中组装为有效分子的方法的开发利用是合成化学和催化化学领域的核心目标。在此背景下，过渡金属催化的两种亲电组分之间的化学选择性还原偶联因高度经济性而成为合成各种有机分子的可靠策略。腈类化合物是一种稳定、廉价且易于获得的结构单元，在有机合成中具有广泛的应用。因此，开发涉及腈的还原偶联具有重要意义。在过去的几十年里，在Ni、Co、Cu和Ti催化下，腈与各种π型亲电试剂如烯烃、炔烃、醛/酮和亚胺的还原偶联方面取得了相当大的进展。但是腈与芳基和烷基亲电试剂等σ亲电试剂的还原偶联迄今为止发展较少。分别由Hsieh、Rahaim和Yang的课题组实现有机卤化物（I，Br）与腈的还原偶联，以获得酮（图1a）。基于这种策略，Liu课题组报道了镍催化的芳基/烯基氰基的分子内不对称还原偶联，以构建全碳四元立体中心。最近，Gosmini和Gandon课题组开发了一种钴催化的脱氰C(sp²)-C(sp²)偶联（图1b）。

然而，尽管取得了上述重大进展，但腈与σ型亲电试剂的还原偶联实例仍然很少，仍旧有些问题没有解决，例如底物范围和反应类型受限，以及最终产物中损失N原子或CN基团的情况下形成一个C-C键。基于以上研究背景，作者报告了一种前所未有的钴催化的芳基卤化物（Br、Cl和I）化学选择性串联还原偶联反应，为合成结构多样的异喹啉提供了强有力的工具（方案1d）。与构建异喹啉衍生物的传统方法相比，目前的催化方案具有底物易得、催化剂（CoBr₂）低廉、底物范围广等优点。

图1. 过渡金属催化下腈的还原偶联（图片来源：ACS Catalysis）

作者选用易于制备的2-（2-溴苯基）-1-（对甲苯基）乙-1-酮1a和市售的苯甲腈2a作为模板底物，对催化剂、配体、还原剂、溶剂、温度等因素进行筛选，最终确定最优条件为：CoBr₂为催化剂，dppp为配体，Zn粉为还原剂，以Mesitylene (0.1 M)为溶剂在120 ℃下反应24 h能以82%的分离产率获得目标的异喹啉化合物。

在掌握了最佳反应条件的情况下，我们首先探索了2-溴芳基酮的范围（图2）。可以发现不论使用带有供电子基团或吸电子基团的2-溴芳基酮，都可以以中等至良好的产率获得目标化合物。相比之下，电子中性或缺电子芳基酮部分导致异喹啉产物有较低产率。酮α中心的甲基和苯基等取代基与当前的催化条件相容，得到目标异喹啉产物。

图2. 2-溴芳基酮的底物范围（图片来源：ACS Catalysis）

接下来，作者考察了当前反应体系中腈的范围（图3）。含有各种富电子和缺电子官能团的芳基腈可以顺利地进行反应，并以中等至良好的收率得到相应的异喹啉产物。（图3）。发现肉桂腈作为代表性底物可以在标准条件下与1a反应，得到1-烯基取代的异喹啉产物41。随后，各种未活化的烷基腈也可以参与反应，并以良好的产率提供了所需的产物。

此外，由于C(Ar)-Cl键的反应性活性较低，因此具有一定的挑战性，迄今为止还没有关于芳基氯还原加成到腈的报道。在这种情况下，作者尝试这种钴催化的还原加成/串联环化级联反应应用于含芳基氯的底物。在标准反应条件下初步探索了2-氯芳基酮和腈的几种反应（图4），代表性的合成了一些异喹啉化合物。

图3. 腈的底物范围（图片来源：ACS Catalysis）

图4. 2-氯芳基酮与腈反应的初步研究（图片来源：ACS Catalysis）

此外，作者还探讨了该催化方法在药物和生物活性分子修饰中的应用。含有 Cyhalofop-butyl（61）、Estrone（62）、Ibuprofen（63）、Naproxen（64）衍生的腈均可在该催化体系下反应，以高产率顺利得到相对应的异喹啉衍生物。为进一步说明该反应在药物合成上的应用。作者利用该方法产物46出发，对该结构进行下一步的修饰，合成了多种有价值的骨架结构（图5）。

图5. 合成应用（图片来源：ACS Catalysis）

此外，作者对反应机理进行了探究。作者进行了自由基捕获实验、控制实验、反应动力学研究等一系列机理实验探索，Hammett图显示了该反应的线性相关性，观察到正Hammettρ值（+2.00）推测是由于亲电性增强而促进碳钴化的缺电子苯腈（图6h）。

图6. 机理实验探究（图片来源：ACS Catalysis）

为了进一步探究机理，作者以2-溴芳基酮1a与苯甲腈2a为模型底物进行了DFT计算（图7），根据计算结果，芳基钴中间体II对氰基的插入是该反应的决速步骤，并且原位生成的ZnBr₂可以促进O-C键的断裂，从而协调推进芳构化过程，得到目标化合物。

图7. DFT计算研究（图片来源：ACS Catalysis）

基于上述实验探究，作者提出了该反应的催化循环（图8）。最初，双膦配体连接的Co（II）前体被Zn还原剂还原为低价Co（I）物种。然后，2-溴芳基酮1a与Co（I）物种的氧化加成反应产生芳基Co（III）中间体I。随后，芳基Co（III）中间体I被Zn单电子还原，得到相应的Co（II）物种II，然后与苯甲腈2a迁移插入形成亚胺中间体III。接下来，通过Co（Ⅱ）物种III与羰基的亲核加成反应进行分子内环化，从而产生中间体V。最后，在催化体系中可能形成的ZnX₂的帮助下，中间体V的芳构化产生所需的异喹啉产物3，同时释放Co（II），上述机理实验的结果与DFT研究结果相吻合。

图8. 可能的机理循环（图片来源：ACS Catalysis）

综上，作者首次通过独特的钴催化体系实现了带有羰基部分的芳基卤化物（Br，Cl，I）与腈的π-σ-π型串联还原偶联。该催化体系为结构多样的异喹啉衍生物的模块化合成提供了一条高效而强大的路线，其特点是催化剂（CoBr₂）价格低廉，原料容易获得，化学选择性完全控制，底物范围广，官能团兼容性高。通过实验和DFT计算相结合的机理研究表明，Co(I)/Co(III)/Co(II)中间体可能参与催化循环。本研究代表了腈还原偶联化学的重大进展，这有可能促进这种策略在含氮杂环的简洁合成中的进一步应用。

这一成果近期以“Cobalt-Catalyzed Chemoselective π-σ-π-Type Tandem Reductive Coupling to Access Isoquinolines via Carbocobaltation of Nitriles”为题发表于ACS Catalysis上（DOI: 10.1021/acscatal.4c07667），该论文的第一作者为课题组研究助理唐玲（现德国杜伊斯堡-埃森大学博士研究生），2022级硕士研究生刘雪钰，DFT计算工作由安徽大学2023级硕士研究生王歆曈完成，通讯作者为安徽大学罗根教授与湖南师范大学马元鸿教授。完成上述研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金和湖南师范大学特聘教授启动基金等项目的资助。

马元鸿教授简介

马元鸿，湖南师范大学教授，博士生导师，湖南省高层次计划人才，湖南省杰出青年基金获得者。2008年和2011年分别于西北师范大学获得理学学士和硕士学位（导师：李政教授），2014年于四川大学有机化学专业获得理学博士学位（导师：游劲松教授）。2014年9月至2019年12月，先后在日本国立理化学研究所（合作导师：侯召民教授）和德国马克斯-普朗克煤炭研究所（合作导师：Josep Cornella博士）开展博士后研究。2020年1月全职加入湖南师范大学从事有机化学相关的教学与科研工作，2020年9月成立均相催化与合成课题组。近年来致力于金属有机化学、有机合成化学、有机功能分子合成等方面的前沿研究，现主持国家自然科学基金、湖南省自然科学基金和湖南省百人计划等科研和人才项目。截至目前，已经在Chem. Soc. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catalysis, Org. Lett.、Chem. Eur. J等知名化学期刊发表论文20余篇。

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