犬皮肤肥大细胞瘤（MCT）丨圆形细胞瘤

①组胺刺激胃壁细胞上的 H2 受体，增加胃酸分泌

②患有严重MCT的犬的血浆组胺水平在最初阶段升高，并且在肿瘤控制不佳和出现MCT相关胃肠道症状的犬中逐渐升高，而肿瘤控制良好的犬的血浆组胺浓度正常

③患有 MCT犬的血浆胃泌素水平降低，通常继发于氯化氢增加而释放，作为胃酸产生的负反馈机制

④胃肠蠕动也增加

⑤组胺会损伤小动脉和小静脉的血管内皮并导致纤溶酶原激活剂的释放

⑥组胺还可能损害胃粘膜下血管系统，引起小微静脉和毛细血管扩张，内皮通透性增加，导致血管内血栓形成，胃血流量减少，粘膜缺血性坏死

⑦胃溃疡是血管损伤、胃酸增加和胃蠕动过度的结果

⑧患有MCT的犬，在尸检或内窥镜检查中，有35%-83%的患犬出现一些胃肠道溃疡的症状，其中有15%出现穿孔

（二）伤口愈合延迟

①由于蛋白水解酶和血管活性胺的局部作用导致伤口愈合延迟

②组胺与巨噬细胞上的 H1 和 H2 受体结合，导致成纤维细胞抑制因子的释放，从而减少 正常纤维增生并延迟伤口愈合

（三）低血压

①MCT脱颗粒释放的组胺和其它血管活性胺可能会导致潜在的致命低血压

②前列腺素D也可能与MCT引起的低血压有关

（四）局部出血

①FNA、活检以及过度操作后常见局部出血

②出血是由 MCT 颗粒释放肝素引起的

③MCT附近采集的血液的凝血时间会增加，但全身血液不会增加

六、诊断

（一）概述

①诊断技术可能因临床特征和FNA的结果而不同

②如果MCT位于可操作的手术部位且不存在不良的预后因素，建议进行广泛的手术切除并进行组织学分级和切缘评估

③如果切除不完全或高级别MCT，建议进行分期（即腹部超声检查、脾脏和肝脏抽吸、骨髓抽吸和区域淋巴结抽吸）

④如果发病部位不宜广泛手术切除或存在不良预后因素，建议进行切开活检和分期

（二）细针抽吸（FNA）

①术前使用H1拮抗剂（苯海拉明 2-4 mg/kg，每12小时口服一次），可以预防操作过程中血小板脱颗粒、过敏反应和低血压（即 Darier 征）

②通常，MCT很容易通过FNA诊断，但需要通过组织病理学来确诊

③中小型细胞，细胞质颗粒丰富、细小、异染且均匀

④甲苯胺蓝染色：组胺染成蓝色（未成熟细胞较多），肝素染成红色

⑤低分化MCT无细胞质颗粒

⑥其它染色：罗曼诺夫斯基染色或其它快速血液学染色

⑦嗜酸性粒细胞被MCT吸引，它们的存在有助于区分其它圆形细胞肿瘤

（三）区域淋巴结

①触诊和细针抽吸（FNA）

②建议进行FNA，因为在正常大小和未固定的淋巴结中已报道有淋巴结转移

③有10%肥大细胞被认为与转移性疾病一致

④肿瘤细胞在转移时往往分化程度较低

⑤高达76%的 MCT 在诊断时已转移至区域淋巴结

（四）血液学

①概述

贫血并伴有胃十二指肠溃疡、急性期出现轻度再生性贫血，后期小细胞低色素性贫血、患有系统性肥大细胞增多症的犬会出现嗜酸性粒细胞增多，嗜碱性粒细胞增多和循环肥大细胞、肥大细胞脱粒过程中嗜酸性粒细胞趋化因子的释放引起嗜酸性粒细胞增多和嗜碱性粒细胞增多、外周肥大细胞血症也见于急性炎症性疾病（尤其是细小病毒），再生性贫血，非MCT肿瘤，过敏和创伤、有13%内脏型MCT犬的存在嗜酸性粒细胞增多，31%存在嗜碱性粒细胞增多，37%的血沉棕黄层涂片和56%的骨髓抽吸物中有明显肥大细胞

②血沉棕黄层涂片

血沉棕黄层涂片或骨髓抽吸物可能对循环肥大细胞更敏感，然而，在犬上有95.5%的肥大细胞血涂片来自患有MCT以外的疾病，包括炎症性疾病 (28.2%)、再生性贫血 (27.0%)、 MCT以外的肿瘤 (25.9%) 和创伤 (11.8%)

血沉棕黄层涂片：> 2-3 个循环肥大细胞提示系统性肥大细胞增多症，但不具有特异性

正常的比格犬：在24%淋巴结中，4% 骨髓抽吸物中和 0%血沉棕黄层涂片中可见有肥大细胞

③影像诊断

肺部转移很少见，通常表现为弥漫性间质型，而不是分散的结节、如果波及到腋窝或颈浅淋巴结，胸内淋巴结转移最常见、腹部X光片可能显示波及至淋巴结，尤其是腹股沟和会阴的MCT、腹部X光检查或超声检查可能会发现器官肿大明显

其它检查

①尿液分析：尿液中组胺的甲基化代谢物可能是一种诊断肥大细胞增多症有价值的技术

②骨髓抽吸：通常建议进行骨髓抽吸，但有些进行分期的建议仅对MCT III级或存在其它负面预后因素的、对涉及系统性的，相对于外周血和血沉棕黄层分析，骨髓抽吸物的检查更加敏感、正常骨髓：每 1,000 个有核细胞有0-1个肥大细胞、对于系统性肥大细胞增多症：每1,000 个有核细胞中，有 >10 个肥大细胞

③切开活检：切开活检以确定MCT级别

④超声：对于局部肿瘤边缘范围的延申，超声和CT分别可提升9%和65%的病例数、超声引导下的脾脏和肝脏抽吸物可用于分期、II 级和部分III级MCT中肝脏穿刺活检结果呈阳性，为10.2% (7/73)、MCT  I级（0% ）、II级（2% ）和III级（ 19% )脾脏或肝脏穿刺活检呈阳性。

分级系统

（一）概述

①分级系统基于细胞结构以及细胞核和细胞质的细胞特征

②分3级：高分化、中分化、低分化或间变性

③其它组织病理学特征：胶原束破坏、胶原变性、玻璃样变、出血、淋巴管扩张和嗜酸性粒细胞浸润

（二）

①Ⅰ级MCT ：Ⅰ级MCT转移率较低（< 10%），占所有MCT的 34%-54%、细胞特征：细胞质具有明确边界、细胞核呈规则的球形至卵圆形、罕见的有丝分裂像和大的细胞质颗粒

②Ⅱ级MCT：Ⅱ级MCT具有中等转移潜力，占所有MCT的26%-43%；细胞特征：紧密排列，细胞质边界不明显，核质比较低，有丝分裂少，颗粒较多；已有区域或远端转移的Ⅱ级MCT具有与Ⅲ级 MCT 相似的生物学行为；Ⅱ级MCT完全切除后，其局部复发率为11%；不完全切除的Ⅱ级MCT的治疗很困难，因为复发和转移潜力未知且目前无法识别；治疗选择包括重复手术、放射治疗或泼尼松±化疗。

③Ⅲ级MCT：Ⅲ级MCT具有高转移率（55%-96%），占所有MCT的19%-39%；细胞特征：高度间变、高度细胞化且细胞质颗粒未分化、细胞核大小和形状不规则、有丝分裂频繁、细胞质颗粒数量少；由于硫酸盐化减少，再生性细胞含有更多的组胺和更少的肝素。

外科手术治疗

（一）概述

①根据预后因素和临床分期制定治疗决策

②手术切除和放射治疗是最成功的单一治疗方案

③一些人建议采用多模式治疗，因为手术切除后复发率高达 50%

④然而，通过适当的手术，Ⅰ级和Ⅱ级MCT的局部肿瘤复发率较低：Ⅰ级MCT在1年和3 年局部肿瘤复发率为 0%，生存率为 100%；Ⅱ级 MCT的局部肿瘤复发率为 0%-11%，局部复发的中位时间为 62 天至 21 个月

⑤11%-39%的病例为新生肿瘤，第二次肿瘤发生的中位时间为 240-362 天

⑥远端转移率为0%-22%，中位转移时间为158天至18.5个月

⑦84%-89%患有Ⅱ级MCT的犬仅通过手术即可治愈

⑧MST（中位生存期）> 603-1605 天

⑨局部肿瘤复发通常更具侵袭性，因为复发性肿瘤浸润更深且生长更快

（二）手术切除

①手术部位先择应针对皮肤或皮下病变部位进行，并且病变部位适合进行广泛切除

②如果肿瘤分级不明，则广泛手术切除包括肿瘤周围至少 3-4 厘米的正常组织边缘

③然而，如果从术前活检中可以明确其组织病理学等级，则Ⅰ级 MCT 的边缘应为1厘米，Ⅱ级MCT的边缘应为2厘米

④手术时，切除深层边缘很重要，应包括筋膜和肌肉层

⑤应通过组织病理学检查确定边缘（即侧部和深部），以确保切除的完整性

⑥对于不适合进行广泛手术切除的部位，应考虑进行切开活检

⑦肢体远端 MCT的治疗方案包括截肢、放射治疗或联合手术和放射治疗

⑧如果切除不完全，建议进行第二次手术切除（疤痕）或辅助放射治疗

⑨不完全切除后的复发率未知

 药物治疗

（一）胃保护剂

①需要胃保护剂来防止MCT脱颗粒和颗粒内容物对全身的影响

②胃保护剂适用于有全身症状、术中操作过多、肉眼可见的残留病变以及怀疑或可能脱颗粒的犬。

③H1阻滞剂（苯海拉明 2mg/kg，每 8 小时口服一次）可防止组胺在伤口愈合过程中对成纤维细胞活性的抑制作用

④H2阻滞剂：西咪替丁（5mg/kg  每6-8 小时口服）或雷尼替丁（0.5mg/kg 每12小时口服）

⑤西咪替丁是首选，因为它可能会改变对MCT的免疫反应并激活烷化剂

⑥质子泵抑制剂（即奥美拉唑 0.5-1.0 mg/kg，每24小时口服一次）

⑦硫酸铝（500-1,000mg，每8小时口服一次）或米索前列醇（2-4 mg/kg，每8小时口服一次）

⑧硫糖铝会干扰西咪替丁的吸收，因此应在服用硫糖铝前 45 分钟服用西咪替丁

（二）化疗

①适应症：患有转移性Ⅱ级和Ⅲ级MCT和系统性肥大细胞增多症的犬

②多种药剂联合用药比单剂型药物的治疗效果更好，预后也更好

③化疗药物包括泼尼松、长春花碱、CCNU±长春新碱、阿霉素、米托蒽醌和L-天冬酰胺酶

④L-天冬酰胺酶对犬肥大细胞具有体外细胞毒性

⑤柔红霉素和苯丁酸氮芥对人类肥大细胞有直接细胞毒性，但尚未在动物身上进行过测试过

放射治疗

（一）概述

①放射治疗可用于姑息治疗、治愈性治疗或辅助治疗

②肥大细胞对放射疗法的影响非常敏感

③由于波及全身系统较多，不建议对Ⅲ级MCT的犬进行放射治疗

④然而，有报道，对于未完全切除的Ⅲ级MCT，仅接受放射治疗，其局部肿瘤控制和生存时间良好，甚至非常好。

⑤MCT对放射治疗的反应具有剂量依赖性