晚期胃癌一线免疫耐药的治疗新选择——2024 ASCO新进展

文摘   2024-06-20 18:00   北京  
近年来,以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂(ICI)的免疫治疗(IO)药物给胃癌治疗领域带来了突破性的进展。随着CheckMate-649、ORIENT-16、RATIONALE-305、Keynote-859、GEMSTONE-303等晚期胃癌一线治疗临床研究的成功,PD-1/PD-L1抗体联合化疗已成为晚期胃癌患者的标准一线治疗方案,越来越多的ICI药物被应用于临床进行肿瘤疾病治疗。然而,由于胃癌较强的异质性和不同患者个体的应答差异,仅有小部分患者在接受ICI药物治疗后能够保持持久应答,大多数患者最终会出现肿瘤复发和进展。
然而,现有的胃癌二线标准治疗包括单药化疗(紫杉醇/多西他赛/伊立替康)或紫杉醇联合雷莫西尤(VEGFR-2单抗),获得批准的适应症均为一线化疗治疗失败的晚期胃癌。对于IO联合化疗一线治疗失败的晚期胃癌患者,二线治疗方案的选择,临床目前还缺乏有效的标准治疗手段。免疫治疗耐药后的有效策略是目前最重要的临床需求之一。
2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,我国研究者有两项针对一线IO-化疗耐药的晚期胃癌的治疗新策略的临床研究作为口头报告:一项是AK104联合AK109和化疗二线治疗IO-化疗进展的胃/胃食管结合部(G/GEJ)腺癌的多中心、随机、双盲II期临床研究(NCT04982276),和一项评估LM-108与抗PD-1疗法联合应用于经治胃癌患者的疗效和安全性的3项Ⅰ/Ⅱ期研究结果的汇总分析(NCT05199753,NCT05255484,NCT05518045)。


一、AK104联合AK109用于二线治疗IO-化疗耐药的晚期胃癌的随机、双盲II期临床研究


一项多中心、随机、双盲的II期临床研究(NCT04982276)正在IO联合化疗一线治疗失败的G/GEJ腺癌患者中开展,以评估AK104联合AK109和紫杉醇二线治疗IO-化疗治疗失败的G/GEJ腺癌的有效性和安全性。根据2024年ASCO年会上公布的该研究结果:在针对既往PD-1/PD-L1单抗联合化疗一线治疗失败的晚期G/GEJ腺癌人群,AK109和紫杉醇联合或不联合AK104均表现出显著的疗效,同时耐受性良好。截至2024年2月22日,AK104+AK109+化疗和AK109+化疗两组受试者的客观缓解率(ORR)分别为48% (95% CI 27.8% - 68.7%)和39.3% (95% CI 21.5% - 59.4%),疾病控制率(DCR)分别为96% (95% CI 79.6% - 99.9%)和92.9% (95% CI 76.5% - 99.1%),中位无进展生存期(PFS)分别为6.8个月 (95% CI 4.1- 8.3)和5.5个月(95% CI 3.9- 8.3),中位总生存期(OS)分别为12.9个月(95% CI 7.5- NE)和8.9个月(95% CI 6.2-10.8)。两组的不良反应发生率无明显差异,3-4级的不良事件主要包括中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低和血压升高等。AK104联合AK109和化疗的治疗方案有望成为克服胃癌IO耐药的新型治疗手段。目前AK104联合AK109和化疗二线治疗IO-化疗治疗失败的G/GEJ腺癌的注册性III期临床研究(NCT06341335)正在进行中。




AK104靶点和相关临床研究介绍


程序性细胞死亡受体-1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)是T细胞的免疫检查点。针对该两个靶点的免疫检查点抑制剂可以帮助机体免疫系统识别和杀灭肿瘤细胞。卡度尼利单抗(AK104)是康方药业有限公司研发的一种人源化免疫球蛋白G1双特异性抗体,能够以更高亲和力结合于共表达PD-1和CTLA-4的肿瘤浸润淋巴细胞,选择性地阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合及CTLA-4及其配体B7.1的结合;诱导PD-1和CTLA-4内吞,促进T细胞活化和增殖;解除CTLA-4和PD-1对免疫系统的特异性抑制,激活抗肿瘤免疫。AK104已经于2022年06月28日在国内批准上市,用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌。
并且目前开展的一项Ⅲ期随机对照研究COMPASSION-15(AK104-302)研究结果显示:AK104联合化疗对比化疗一线治疗晚期胃癌患者,中位总生存期(mOS)分别为15.0个月vs10.8个月(HR=0.62, P<0.001);无论PD-L1表达情况,试验组均有显著生存获益。AK104联合XELOX用于晚期胃癌(HER2阴性)一线治疗,被写入《2024CSCO免疫检查点抑制剂指南》Ⅲ级推荐(1A类)。




AK109靶点和相关临床研究介绍



普络西单抗(AK109)是由康融东方(广东)医药有限公司研发的全人源抗血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)单克隆抗体,属于人免疫球蛋白G1(IgG1)/Kappa亚型,能与人VEGFR-2特异性结合,是一种抗血管的靶向治疗药物,与已上市的雷莫西尤单抗有相同的治疗靶点。
AK109已经在国内开展3项临床研究,涉及AK109单药、AK109联合AK104和化疗的治疗方案。截至2022年4月27日,AK109作为单药治疗40例晚期恶性实体瘤患者。截至2023年9月30日,共77例晚期G/GEJ腺癌患者接受AK109联合AK104和化疗。初步安全性分析结果显示AK109单药和联合AK104和化疗的安全性良好。




AK104和AK109的协同作用



AK109和AK104的联合治疗将可能有助于克服免疫检查点抑制剂耐药,可达到协同增效,通过抑制微血管异常增生、使肿瘤血管正常化、促进肿瘤组织免疫细胞浸润、解除免疫抑制和免疫失衡,从而改善肿瘤微环境,抑制肿瘤生长。申办方已通过体外和体内药效学和毒理学研究,以及在不同类型肿瘤的临床试验中观察到AK109和AK104的抗肿瘤活性证据和可控的安全性特征。
目前开展的2项AK109联合AK104和/或化疗治疗晚期实体瘤或晚期G/GEJ腺癌的Ib/II期临床研究正在进行中。现有研究结果提示AK109单药及联合AK104和/或化疗安全可耐受。


二、抗CCR8单克隆抗体LM-108联合抗PD-1抗体用于胃癌患者Ⅰ/Ⅱ期临床研究汇总分析


2024年ASCO年会上公布了3项Ⅰ/Ⅱ期临床研究的汇总分析结果:来自中国、美国和澳大利亚的48名胃癌患者接受了至少1剂LM-108联合帕博利珠单抗或托瑞帕利单抗治疗。47名患者(97.9%)至少接受过1次抗癌治疗,43名(89.6%)患者接受过抗PD-1治疗。36名可评估疗效的患者中,ORR为36.1%(95% CI 20.8%–53.8%),疾病控制率(DCR)为72.2%(95% CI 54.8%–85.8%)。中位PFS为6.5个月(95% CI 3.0–NA)。在11名一线治疗失败的患者中,ORR为63.6%(95% CI 30.8%–89.1%),DCR为81.8%(95% CI 48.2%–97.7%)。这11名一线治疗失败的患者中,有8名患者的CCR8高表达。在这8名患者中,ORR为87.5%,DCR为100%,观察到1例完全缓解(CR)、6例部分缓解(PR)和1例稳定疾病(SD)。≥ 3级治疗相关的不良事件发生在18名(37.5%)患者中,主要包括贫血、脂肪酶升高、皮疹和淋巴细胞计数减少等。




CCR8靶点和相关临床研究介绍



CCR8是一种在肿瘤浸润的调节性T 细胞上特异性高表达的趋化因子受体,在Th2细胞和肿瘤细胞均有表达,在外周血Treg或正常组织上基本不表达。CCR8参与Treg和Th2细胞向炎症和肿瘤部位的募集, 其高表达与多种癌症相关,包括结直肠癌、乳腺癌、胃癌、转移性脑癌、转移性肝癌等,被认为是肿瘤部位Treg的潜在特异性标记物,是极具潜力的肿瘤免疫靶点。开发CCR8靶向性的单克隆抗体药物则有望特异性地抑制肿瘤部位的Treg的功能,有助于癌症治疗。
LM-108是礼新医药自主研发的靶向CCR8的人源化单克隆抗体,能够通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)特异性清除肿瘤浸润性调节性T细胞(Treg)来调节肿瘤微环境,同时不影响外周Treg。评估LM-108单药或联合特瑞普利单抗在既往标准治疗失败、或缺乏标准治疗方案、或不耐受标准治疗、或现阶段不适用标准治疗的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性的“注射用LM-108单药或联合特瑞普利单抗在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步疗效的开放标签、剂量递增和剂量扩展的I/II期临床研究(NCT05518045)”正在进行中。


目前,AK104联合AK109和化疗二线治疗IO-化疗治疗失败的G/GEJ腺癌的II期临床研究(NCT04982276)和注册性III期临床研究(NCT06341335),以及评估LM-108单药或联合特瑞普利单抗在既往标准治疗失败的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性的I/II期临床研究(NCT05518045)均正在积极进行中。




参考文献:

[1] ASCO 2024 abstract 4012.

[2] ASCO 2024 abstract 2504.






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