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编辑丨王多鱼
排版丨水成文
COVID-19 疫情自 2019 年底爆发以来，对全球公共卫生造成了巨大冲击。尽管疫苗接种在控制疫情中发挥了重要作用，但突破感染仍时有发生，提示我们需要更深入地了解人体免疫反应，尤其是肺部区域免疫反应在新冠感染中的作用。虽然针对 SARS-CoV-2 的研究不断深入，但肺部免疫反应的许多关键环节，尤其是 SARS-CoV-2 特异性 T 细胞在肺部的特征和功能，此前缺乏深入研究。2025年 1 月 28 日，广州医科大学/广州实验室赵金存教授团队等在 Nature 子刊 Nature Immunology上发表了题为：Robust mucosal SARS-CoV-2-specific T cells effectively combat COVID-19 and establish polyfunctional resident memory in patient lungs 的研究论文。该研究揭示了肺部特异性 T 细胞在 SARS-CoV-2 感染中的重要作用，为疫苗研发和疾病控制提供了新的思路。该研究共纳入 159 例 COVID-19 患者，收集到 122 份 支气管肺泡灌洗液（BALF）样本和 280 份血液样本，其中包括来自 24 名患者的 27 对 BALF 和血液样本。通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）、单细胞 T 细胞受体（TCR）测序和高维流式细胞术等技术，对肺气道与外周的 SARS-CoV-2 特异性 T 细胞进行了全面分析。研究发现，新冠感染在患者 BALF 中强烈诱导产生 SARS-CoV-2 特异性 T 细胞。这些 T 细胞与病毒载量降低、系统炎症减轻、以及呼吸功能改善密切相关，表明呼吸道黏膜T细胞在控制病毒复制、减轻 COVID-19 严重程度方面发挥着重要作用。借助配对的 BALF 与 PBMC 样本的直接比较，研究发现，与外周相比，肺气道中 SARS-CoV-2 特异性 T 细胞表现出更强的激活、增殖和多细胞因子产生能力。它们还具有独特的糖酵解为主的代谢特征，而糖酵解能够为激活的 T 细胞的效应功能提供支持。这种代谢重编程可能为这些 T 细胞在气道中增强的增殖和细胞毒性活动提供所需能量。进一步的转录分析揭示了病毒特异性 T 细胞在肺气道相较于外周 T 细胞，其与干扰素应答、T 细胞激活、炎症、组织迁移、增殖和代谢相关的通路显著富集，与激活、增殖、存活、细胞因子产生、细胞毒性、组织驻留和抗铁死亡相关的基因也在 BALF 中表达更高。病毒清除后，肺气道中的病毒特异性 T 细胞维持着多功能组织驻留记忆表型。具体表现为CXCR3+ CD4+ TEM细胞和 ITGA1+ CD8+ TEM/TRM 细胞增多，而增殖性 T 细胞减少。拟时序轨迹分析也表明，BALF 中特异性 CD4+ 和CD8+ T细胞最终形成组织驻留记忆细胞。这些记忆细胞可能在再次感染时迅速作出反应，为抵抗 SARS-CoV-2 提供长期保护。值得注意的是，该研究发现，肌肉注射疫苗似乎无法在肺部建立强大的 T 细胞免疫。接种疫苗和未接种疫苗的个体，其感染后 BALF 中特异性 T 细胞的频率和动力学没有显著差异。这突出了当前疫苗接种策略的关键缺陷，强调了开发能够在呼吸道诱导局部免疫的黏膜疫苗的必要性。总的来说，这项研究全面揭示了肺气道黏膜 SARS-CoV-2 特异性 T 细胞在 COVID-19 中的作用。这些 T 细胞表现出更强的激活、增殖和存活能力，在病毒清除和症状缓解中发挥着关键作用。感染后持久的组织驻留记忆细胞群的建立，进一步凸显了它们在长期保护中的重要性。然而，该研究也存在局限性，例如某些检测可用的细胞数量有限，部分分析的样本量受限等。未来需要更大规模的队列研究和更广泛的纵向采样，以全面阐明 COVID-19 中感染区域和全身T细胞反应的动态变化。总体而言，这些发现对疫苗开发和传染病防控具有重要意义，有望为开发更有效的黏膜疫苗以对抗 COVID-19 及其他呼吸道感染奠定基础。广州医科大学/广州实验室赵金存教授、肇静娴教授、钟南山院士、徐永昊教授，陈小波教授为论文共同通讯作者；广州医科大学附属第一医院朱爱如博士后、陈钊博士后、颜奇鸿教授、江梅教授、刘学松医生、李征途医生、唐纯丽医生、简文华医生以及南方医科大学中西医结合医院李娜医生为论文共同第一作者。https://www.nature.com/articles/s41590-024-02072-9
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