Cell：山东大学孙金鹏/易凡/肖鹏/于晓团队鉴定雄激素的膜受体，揭示其调控肌肉收缩的作用机制，并设计出激动剂

学术 2025-01-31 10:11 上海

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

雄激素是主要由男性的睾丸和肾上腺皮质分泌的一类类固醇激素，女性的卵巢和肾上腺皮质也会少量分泌，它对于男性和女性的生理功能都有重要的调控作用。雄激素研究历史悠久，英国学者李约瑟将中药“秋石”列为中国古代科技的二十六项发明之一，认为“秋石”中即含有雄激素成分，可以延年益寿。而在 19 世纪的西方国家，雄激素也曾作为“返老还童”激素而名噪一时。德国化学家 Adolf Butenandt 和瑞士化学家 Leopold Ruzicka 由于在雄激素的分离、纯化和合成领域的杰出贡献，获得了 1939 年诺贝尔化学奖。

雄激素中最主要的是睾酮及其代谢产物二氢睾酮（人体内已知的最强效的雄激素），它们对于性器官的发育以及第二性征的形成具有决定性影响。同时，二氢睾酮还参与了多种代谢和发育过程，如促进蛋白质合成，增加肌肉质量，促进脂肪的分解和调节骨骼发育等，在机体能量代谢、免疫稳态维持、认知功能和肿瘤发生等生理和病理过程中发挥重要作用。

由于其重要作用，雄激素类药物在医学上有广泛的应用，主要用于治疗由于雄激素缺乏引起的各种疾病，如男性性腺功能减退、延迟性发育、肌肉萎缩症等，以及作为某些类型贫血的辅助治疗。在运动医学领域，雄激素类药物由于其增肌效果，可以短时间内大幅提高运动员的肌力和体能。然而，雄激素的使用也伴随着显著的副作用，例如心血管疾病风险增加、前列腺增生、脱发甚至癌症，极大限制了其药用价值，世界反兴奋剂组织也将多种雄激素列入禁用黑名单。因此，科学家们多年来一直致力于寻找更安全有效的雄激素替代途径，以充分发挥雄激素的生理功能，同时减少不良反应。

雄激素主要通过与细胞内的雄激素受体（Androgen receptor，AR）结合，形成的激素-AR复合物转移到细胞核内，通过调控相关基因转录发挥作用。近年的研究发现，雄激素也能产生快速的非基因组效应，在短时间内调控肌肉收缩等功能，提示可能存在细胞膜受体介导的调控过程。然而，雄激素的膜受体是什么以及其如何通过膜受体发挥调控作用，一直是领域内的未解之谜。

2025 年 1 月 29 日，山东大学基础医学院孙金鹏教授团队，联合德国莱比锡大学 Ines Liebscher 教授团队，山东大学易凡教授团队、肖鹏教授团队和于晓教授团队，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Identification, structure and agonist design of an androgen membrane receptor 的研究论文。

该研究筛选鉴定了雄激素 5α-DHT 的膜受体 GPR133/ADGRD1，阐明了其在骨骼肌中的调控作用及分子机制，并发展了特异性 GPR133 的小分子配体，为高效安全的雄激素替代药物开发提供了全新思路。

G 蛋白偶联受体（GPCR）作为目前已知最大的膜受体家族，包含超过 800 种受体，参与几乎所有的生理过程，因其广泛参与感知外部信号（例如光、气味、激素等）并启动细胞内信号通路而备受关注。其中，粘附类 GPCR（adhesion GPCR，aGPCR）是 GPCR 的一个特殊亚家族，具有独特的长 N 端结构域，能够通过与细胞外基质或相邻细胞的相互作用调节信号传递。

近年来，我国科学家发现，部分粘附类 GPCR 能够识别类固醇激素并调控重要的生理功能。例如，GPR97 能够结合糖皮质激素，调控免疫反应和炎症通路；GPR126 能够识别 17-羟孕酮（17-hydroxyprogesterone，17OHP），在三阴性乳腺癌发生发展‌中发挥重要作用；GPR64 能够被去氢表雄酮（DHEA）激活，影响生殖系统功能。这些研究结果提示，类固醇激素可能普遍存在细胞膜受体，与核受体共同调控生理和病理功能。那么作为类固醇激素中的明星分子，雄激素是否有可能通过结合并激活 GPCR 发挥调控作用呢？

研究团队首先通过高分辨率液相色谱串联质谱分析，测定了小鼠骨骼肌（趾长伸肌，EDL）中的 5α-DHT 水平，发现 5α-DHT 呈现性别、年龄和组织特异性差异，骨骼肌中 5α-DHT 水平显著高于血液水平。进一步研究发现，在阻断雄激素核受体（AR）后，5α-DHT 仍然能够快速增强肌肉收缩力并诱导环磷酸腺苷（cAMP）水平升高，提示其可能通过膜受体调控快速效应。通过对骨骼肌中的 GPCR 进行高通量筛选，研究团队鉴定出 GPR133 为 5α-DHT 的内源膜受体，亲和力高达 15.4 nM。GPR133 基因敲除小鼠对 5α-DHT 的快速肌肉增强效应显著减弱，表明 GPR133 在雄激素介导的快速肌肉增强效应中扮演重要角。

随后，研究团队解析了在 5α-DHT 作用下 GPR133 与Gs 三聚体复合物的冷冻电镜结构，发现 5α-DHT 在 GPR133 中存在两种不同的结合模式，包括高亲和力的“竖直模式”和低亲和力的“平行模式”。在高亲和竖直结合模式中，5α-DHT 通过疏水作用和极性作用与受体形成稳定的相互作用。通过分析不同的 aGPCR 与相应类固醇激素配体的结合模式，研究团队发现了在 aGPCR 中高度保守的基序“Φ（F/L）^2.64-F^3.40-W^6.53”和“F^7.42××N/D^7.46”分别识别类固醇的疏水核心与极性基团，揭示了 aGPCR 识别类固醇激素的普遍规律，也提示可能有更多的 aGPCR 是类固醇激素的内源性配体。

5α-DHT与GPR133结合的两种模式及aGPCR识别类固醇激素的通用规律

研究团队进一步通过基于结构的计算机辅助设计以及化学合成，开发了一种选择性激动 GPR133 的高亲和力小分子化合物——AP503，阐明了 GPR133 识别 AP503 的结构基础。功能和机制研究表明，AP503 与 5α-DHT 通过激活 GPR133-Gs-cAMP-PKA 信号轴，促进肌肉收缩相关蛋白的磷酸化，从而快速增强肌肉收缩力。同时，AP503 不激活雄激素核受体，对前列腺组织等雄激素敏感性器官无显著副作用，可以有效区分雄激素膜受体和核受体的调控作用。

5α-DHT和AP503激活GPR133的功能及机制研究

综上所述，这项研究鉴定了雄激素 5α-DHT 的膜受体，阐明了 5α-DHT 通过激活其膜受体促进肌肉收缩的作用机制，同时揭示了粘附类受体识别类固醇激素的通用机制，通过发展特异性靶向雄激素膜受体的小分子，可以选择性调控肌肉活性而有效规避雄激素的副作用。该研究成果为肌肉萎缩症等疾病的治疗提供了全新靶点，为雄激素替代药物的创新研发提供了理论依据，同时也为抗衰老相关研究提供了新的思路。

山东大学基础医学院/国家卫健委耳鼻喉科学重点实验室杨照教授，山东第一医科大学平玉奇教授，山东大学第二医院王明威博士后，山东大学基础医学院博士张超、周淑华、席乐桐和山东大学高等医学研究院副研究员朱孔凯为论文共同第一作者；山东大学基础医学院/高等医学研究院/国家卫健委耳鼻喉科学重点实验室孙金鹏教授、德国莱比锡大学Ines Liebscher教授、山东大学基础医学院易凡教授、肖鹏教授和于晓教授为论文共同通讯作者。中科院物理所丁玮教授提供了重要的计算分析帮助，以及南京大学甘振继教授为本论文的肌肉功能检测提供了重要的指导和技术支持。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00035-2

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