Science：刘志勇团队破解听觉密码——Casz1守护耳蜗内毛细胞命运与维持外毛细胞存活

学术 2025-01-31 10:11 上海

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

哺乳动物的声音感知依赖于耳蜗中的两类毛细胞（hair cell，HC）——内毛细胞（inner hair cell，IHC）和外毛细胞（outer hair cell，OHC）。它们顶部都具有纤毛结构，声音振动使纤毛发生偏转并激活 OHC 和 IHC。其中，OHC 通过改变其细胞长度以发挥声音放大器的作用，IHC 则是主要的声音感受细胞，与螺旋神经节形成突触连接。

全球约有 1/5 的人群受到不同程度听力损伤，由遗传突变、噪音及耳毒性药物等导致的毛细胞死亡是感音性耳聋的重要因素之一。然而，哺乳类动物包括人类不具备再生修复毛细胞的能力。因此，深入研究 OHC 和 IHC 命运决定和维持存活的分子机制，对帮助耳聋患者恢复听觉功能具有重要的临床意义。

2025 年 1 月 30 日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）刘志勇团队（博士后孙雨薇为第一作者）在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Casz1 is required for both inner hair cell fate stabilization and outer hair cell survival 的研究论文。

该项研究报道了锌指转录因子 Casz1 在听觉毛细胞（hair cell，HC）命运稳定与生存维持中的双重作用，并解析了 Casz1 发挥功能的分子机制，为探索基因操纵修复听觉损伤提供了新的思路和靶点。

图1. 耳蜗听觉上皮柯蒂式器（Organ of Corti）及纤毛结构；（A）耳蜗柯蒂式器包含一排IHC和三排OHC及多种类型的支持细胞。（B）小鼠耳蜗HC扫描电子显微镜纤毛结构，OHC的纤毛（紫色）呈现V或W型，IHC的纤毛（蓝色）呈现“一”字形。

近年来的研究发现， Tbx2 是 IHC 命运决定、分化和命运维持的关键转录因子，而 Insm1 和 Ikzf2 对于 OHC 的命运维持、存活和功能至关重要。然而，耳蜗前体细胞最终如何发育为 OHC 和 IHC 的精确基因调控网络还知之甚少。例如，是否存在一类基因能够同时调控 IHC 和 OHC 的命运稳定和存活尚不清楚。

刘志勇研究团队通过分析 OHC 和 IHC 的显著差异表达基因，发现了一个物种间保守的锌指转录因子 Casz1。其在胚胎晚期直至成年 IHC 中一直高表达，但只在胚胎晚期和幼年期 OHC 中瞬时表达（图2左）。

研究团队通过系统性分析条件性 Casz1 敲除小鼠，发现在胚胎期缺失 Casz1 后，IHC 可以正常产生，但其细胞命运状态变的不稳定，开始表达 OHC 基因（例如Prestin）并逐步下调 IHC 基因（例如vGlut3），最终完成 IHC 向 OHC 的命运转变，产生一类外毛细胞样细胞（induced OHC like cells，iOHC）。研究团队还发现，出生后条件性敲除 Casz1，IHC 的发育不受影响或者影响甚微，这表明 Casz1 的核心作用在于胚胎阶段，它如同“守护者”一般，确保 IHC 的命运不偏离轨道，防止其转变为 OHC（图2右）。然而，在 OHC 中，Casz1 扮演的角色截然不同，其主要任务是维持 OHC 存活。尽管失去 Casz1 的 OHC 依然能够完成早期发育，但随着小鼠成长至成年，这些细胞会不可避免地开始死亡。由于 OHC 和 IHC 的异常，条件性 Casz1 敲除小鼠最终表现出严重的听力障碍。

图2. Casz1在耳蜗HC发育中的表达特征及其功能（左）Casz1在耳蜗HC中的表达模式。（右）Casz1早期条件性敲除导致IHC逐步转化为iOHCs，以耳蜗顶部为例，有67.3%的IHC发生转变。iOHC表达OHC分子标记物Prestin，而下调IHC分子标记物vGlut3。

为了深入探究 Casz1 调控毛细胞发育的分子机制，研究团队借助全长单细胞转录组分析技术，对缺失 Casz1 后 OHC 和 IHC 的基因表达变化进行了全面解析。进一步通过遗传学回补实验确认了转录因子 Gata3 是 Casz1 的重要下游效应分子。Gata3 在 Casz1^-/- IHC 中显著下降，在 Casz1^-/- 小鼠中回补 Gata3, 可以有效抑制 Casz1^-/- IHC 的异常和缓解 OHC 的死亡表型，最终实现 Casz1^-/- 小鼠听觉功能的部分恢复（图3）。

图3. 耳蜗HC发育的基因调控机制示意图；缺失Casz1导致IHC转分化为iOHC并伴随OHC死亡。Gata3作为Casz1的下游效应分子，其过表达可缓解Casz1缺失引起的HC异常，并部分恢复小鼠听力。Tbx2通过上位调节 Casz1促进IHC基因表达并抑制OHC基因表达，同时Casz1也可能间接调控Tbx2表达。

由于 Tbx2 被报道在 IHC 分化中发挥重要作用，而 Insm1 被报道在 OHC 分化早期发挥作用，研究团队进一步通过小鼠体内遗传学实验证明了 Tbx2 对 Casz1 发挥上位（epistatic）调控作用，过表达 Tbx2 能彻底阻止 Casz1^-/- IHC 向 OHC 转分化。另外，该研究还证明了 Casz1^-/- IHC 向 OHC 转变的过程并不依赖于 Insm1，提示 Casz1 敲除介导的 IHC 向 OHC 的转分化过程并不一定要完全重复 OHC 正常的发育轨迹。

综上所述，刘志勇研究团队通过单细胞转录组、电生理记录、电镜、细胞功能分析和小鼠遗传学模型等技术首次解析了 Casz1 在听觉毛细胞中的双重作用，揭示了 Tbx2-Casz1-Gata3 转录调控通路参与早期内毛细胞（IHC）的命运稳定，也发现了 Casz1 在纤毛发育和外毛细胞（OHC）存活中不可或缺的作用。该研究成果不仅为基础听觉科学研究领域增添了重要一环，也为未来促进毛细胞再生及纤毛功能恢复提供了潜在基因靶点，将有望推动听觉毛细胞损伤基因治疗领域的发展，为听力障碍患者带来福音。

中国科学院脑智卓越中心刘志勇研究员为论文通讯作者，脑智卓越中心博士后孙雨薇为该论文的第一作者，博士生任旻蕙对转录组分析做出了重要贡献，博士生罗正南、孙素红、王广琴和副高级实验师贺顺姬对小鼠构建做出了重要贡献。博士生李书亭、张迪协助单细胞转录组的湿实验和分析。上海交通大学第九人民医院宋雷研究员及博士生张宇参与了OHC非线性膜电容分析，美国University of Utah (犹他大学) 人类遗传学系的Suzanne L Mansour教授提供了重要的转基因动物并协助论文撰写和修改。该研究得到了中国科学院脑智卓越中心分子细胞技术平台、光学成像平台、电镜平台以及实验动物平台（实验鼠房）的大力支持。该研究得到科技部、中国科学院、基金委和上海市的支持。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado4930

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