Cell子刊:上海交大薛婧/牛宁宁/王理伟/唐玉杰团队提出胰腺癌治疗新策略,靶向谷氨酰胺依赖性,促进胰腺癌细胞铁死亡

学术   2025-02-01 11:00   中国香港  

编辑丨王多鱼
排版丨水成文

谷氨酰胺(Glutamine)是肿瘤中的关键营养物质,它为三羧酸循环(TCA)提供碳源,并为核苷酸、非必需氨基酸、己糖胺生物合成以及谷胱甘肽的生成提供氮源。

胰腺导管腺癌(PDAC),是胰腺癌的最主要类型,其通常营养匮乏,特征是血管化不良和间质压力高。值得注意的是,与相邻正常组织相比,谷氨酰胺是人类胰腺导管腺癌中消耗最多的氨基酸。胰腺导管腺癌细胞表现出“谷氨酰胺成瘾”,其高度依赖谷氨酰胺来满足自身的高生物合成需求。肿瘤的发展取决于细胞代谢的灵活性以适应代谢压力,而对相关机制的了解可能会揭示出可用于治疗性靶向的弱点。

2025年1月28日,上海交通大学医学院附属仁济医院薛婧牛宁宁王理伟及上海交通大学医学院唐玉杰等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为:Targeting pancreatic cancer glutamine dependency confers vulnerability to GPX4-dependent ferroptosis 的研究论文。

该研究表明,靶向胰腺癌对谷氨酰胺的依赖性,可使其易受 GPX4 依赖性铁死亡的影响,从而为胰腺癌提供了一种有前景的联合治疗策略。


在这项最新研究中,研究团队阐明了长期谷氨酰胺限制或使用谷氨酰胺拮抗剂 6-氮杂-5-氧代-L-正亮氨酸(DON)处理,会导致胰腺导管腺癌(PDAC)生长受阻以及铁死亡程序的激活。

CRISPR-Cas9 筛选鉴定出一种表观遗传调节因子 Paxip1,其在 DON 处理时促进 H3K4me3 甲基化修饰的上调以及 Hmox1 的转录。此外,作为适应性反应,铁死亡相关抑制因子(如 Slc7a11 和 Gpx4)会增加,从而使得胰腺导管腺癌细胞在谷氨酰胺缺乏时更易发生铁死亡。而且,DON 能使胰腺导管腺癌细胞在体外和患者来源的异种移植肿瘤模型(PDX)中对 GPX4 抑制剂诱导的铁死亡敏感。

该研究的核心发现:
  • 长期谷氨酰胺限制或 DON 处理,均可诱导 PDAC 发生铁死亡;

  • CRISPR-Cas9 筛选鉴定出 Paxip1 介导谷氨酰胺限制下的 H3K4me3 上调;

  • Paxip1 通过 H3K4me3 促进 Hmox1Gpx4 的转录激活;

  • DON 可使 PDAC 细胞对 GPX4 抑制剂诱导的铁死亡敏感。



综上所述,这些研究结果表明,靶向谷氨酰胺依赖性通过表观遗传重塑,使 GPX4 依赖性铁死亡的易感性增加,从而胰腺导管腺癌PDAC)治疗提供了一种联合治疗策略。

论文链接

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00001-1
设置星标,不错过精彩推文
开放转载
欢迎转发到朋友圈和微信群
 微信加群 
为促进前沿研究的传播和交流,我们组建了多个专业交流群,长按下方二维码,即可添加小编微信进群,由于申请人数较多,添加微信时请备注:学校/专业/姓名,如果是PI/教授,还请注明。


在看,传递你的品味

生物世界
生物世界重点关注最具转化应用前景和价值的生命科学前沿研究,深度访谈和报道生命科学领域前沿学者及创新企业
 最新文章