编辑｜木朵
皮肤是人体中最大、最复杂的器官，由多层和不同类型的细胞组成。不同类型的环境压力源，如紫外线辐射（UVR）、温度、空气污染物、吸烟和饮食等，都能通过刺激炎症分子来加速皮肤老化。UVR引起的皮肤老化的特征是皮肤弹性丧失、细纹、皱纹、表皮和真皮成分减少，表皮通透性增加，伤口愈合延迟，以及约90%的皮肤老化。这些外部因素可通过活性氧（ROS）介导的炎症导致衰老，而老化的皮肤是循环炎症分子的来源，加速皮肤老化并导致衰老相关疾病。这篇综述了与UVR介导的皮肤衰老相关的炎症途径。人类的皮肤是人体最大的器官，它保护我们的内脏器官免受外部世界的影响，因此暴露于不同类型的危险环境刺激下。皮肤老化是人类老化最明显的迹象之一，依赖于时间现象（内在老化）和外部因素（外在老化或光老化）。内在老化是一个正常的生理过程，其特征是基底层细胞增殖减少，表皮和真皮衰老细胞的积累，导致皮肤干燥、变薄，细皱纹，瘙痒[1]和易感性许多皮肤疾病，如感染、自身免疫性疾病和恶性肿瘤[2]。外部因素，包括污染物、吸烟、饮食、温度，特别是紫外线和红外辐射，对炎症加重和老化表型的影响更大，如皱纹、不规则色素沉着、皮肤干燥，真皮和表皮厚度[3]降低。紫外线辐射（UVR）是从太阳和人造光源中自然发出的，会对皮肤造成严重的损害，称为晒伤。UVR的主要人工来源是汞蒸气灯、水冷灯和风冷灯，主要用于诊断和治疗目的。长期暴露于较少剂量的UVR会导致晒黑并加速皮肤老化，称为光老化。来自阳光的UVR按其波长可分为三种类型：UVA（320-400nm）、UVB（280-320nm）和UVC（100-280nm）[4]。其中，几乎所有的UVC和一些UVB都被臭氧层吸收，对我们的皮肤[5,6]没有任何影响。UVB的其余部分可穿透皮肤表皮，导致红斑（晒伤），而UVA可侵入真皮，约98%导致主要皮肤老化[7]（图1）。图1.太阳紫外线辐射（UVR）穿透皮肤的情况。根据波长，UVR可分为UVA、UVB和UVC三类。UVC被臭氧层阻断，UVB可以穿透到表皮，UVA可以穿透到真皮。表皮细胞被UVB吸收，导致DNA损伤，增加氧化应激，活性氧（ROS），并导致[8,9]过早老化。相反，UVA具有较高的波长，可通过氧化应激途径[4]间接引起胶原蛋白损伤，胶原蛋白和弹性蛋白纤维降解。总之，长期暴露于UVR会导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的增加，并产生ROS，从而提高炎症、细胞因子、趋化因子和皮肤老化[10]。由UVR引起的慢性和持续性炎症可削弱皮肤防御机制，降解胶原蛋白和弹性蛋白纤维，最终导致过早衰老。本综述的目的是讨论与UVR介导的皮肤老化相关的炎症分子。本文综述了UVR对皮肤衰老过程中表皮角质形成细胞和皮肤成纤维细胞的影响。众所周知，皮肤对UVR的急性反应是炎症，如红斑和水肿，以及由ROS [11]引起的DNA和线粒体损伤。参与这一过程的主要ROS是超氧自由基阴离子（O2−）、羟基自由基（OH）、过氧化氢（H2O2）和单线态氧（O2）[12]。据报道，UVB（290-320nm）暴露导致人表皮角质形成细胞（HaCaT）细胞中ROS的产生显著增加，同时细胞活力[13]下降。ROS是正常氧代谢的副产品，参与许多生理功能，如细胞信号传导，病原体防御机制和细胞增殖。然而，UVR暴露于皮肤中会产生更多的ROS，从而导致ROS的产生和抗氧化防御机制之间的不平衡，从而导致氧化应激[10,14]。在恶性循环中，这种氧化应激可增加ROS的产生，并可启动炎症和促炎细胞因子激活，如白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α），涉及多种途径，包括活化B的核因子kappa轻链增强子（NF-kB）、缺氧诱导因子1-阿尔法（HIF-1a）、核因子红细胞2相关因子2（Nrf-2）和激活蛋白1（AP-1）[15,16]。UVR相关炎症也与UVR缺乏有关。Klotho是一种跨膜蛋白，也被称为一种抗衰老激素，抵抗不同的应激源[17]。一些研究已经证实，klotho的功能是由NF-κB通路介导的。紫外线照射导致HaCaT细胞中klotho mRNA和蛋白表达降低，同时促炎细胞因子的表达增加，如白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和TNF-α。此外，人角质形成细胞中过表达klotho通过抑制NF-κB核易位降低紫外线诱导的细胞损伤和炎症，并通过抑制toll样受体4的表达降低H2O2诱导的炎症。Sirtuins是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD（+））依赖的组蛋白去乙酰化酶，它可以延长细胞衰老，促进延长寿命的能力而受到关注。研究表明，作为Sirtuins家族成员的SIRT1通过抑制NF-κB信号通路显示出抗炎作用。UVR也可以通过下调人角质形成细胞[20,21]中SIRT1的表达而引起慢性炎症（图2）。![]()
图2.通过klotho和SIRT1抑制NF-κB诱导的炎症反应。NF-κB可被不同的环境刺激和内源性细胞因子激活，如TNF-α和IL-1。Klotho可以通过阻止NF-κB的易位或抑制TLR4介导的NF-κB的激活来抑制NF-κB通路。SIRT1通过直接抑制NF-κB去乙酰化NF-κB亚基来抑制NF-κB通路。NF-κB，活化B的核因子kappa轻链增强子；TNF-α，肿瘤坏死因子；IL-1，白细胞介素1；TLR4，Toll样受体4；SIRT1，Sirtuin 1。最外层的皮肤层是表皮，它在不断地更新和分化。它也是抵御外部世界的屏障，最直接地受到周围环境的影响，主要是UVR。表皮主要由四种类型的细胞组成：主要是角质形成细胞（~90%）、黑素细胞、朗格汉斯细胞和默克尔细胞[22]。角质形成细胞通过在表皮基底层生成的角质层 (SC) 形成一道水屏障，而紧密连接则在颗粒层形成一道屏障。几乎所有的UVB都被表皮的最外层SC吸收。已有几篇论文研究了UVR在表皮[24–26]中的影响。紫外线照射引起的主要SC损伤包括粗糙和脱水的纹理，脱屑和屏障功能的降低，以及对细胞内聚力[27]的有害影响。慢性紫外线照射的表皮的特征是表皮变薄、细皱纹、干燥和表皮屏障功能紊乱[26,28]。体外研究表明，在紫外线照射下，人类样本的表皮厚度增加，而在一项临床研究中则显示，在阳光照射极少的区域，表皮厚度会逐渐减少[29–32]。这种差异取决于紫外线暴露的持久性。紫外线的急性刺激通过激活表皮生长因子受体（EGFR）来增强角质形成细胞的增殖，而长期暴露在阳光下会加速衰老过程，使表皮变薄，网脊变平（图3）。另一方面，老年人未暴露在阳光下的区域的厚度与年轻人的[33]相当。图3.年轻和年老被光照射的人体皮肤的组织学比较。来自(A)：12岁，(B)77岁的皮肤标本用苏木精和伊红（HE）染色。衰老的人类皮肤表皮比年轻皮肤薄，衰老的真皮显示退化的弹性纤维增加。
已经证明，UVB暴露以剂量依赖的方式[34,35]破坏了雄性无毛Balb/c小鼠的表皮屏障功能，皮肤屏障破坏可导致急性炎症反应或慢性炎症性皮肤病的恶化，如特应性皮炎[36]。经表皮失水（TEWL）通常被认为是测量皮肤屏障破坏的一个参数，许多报告已经证实，不同的紫外线剂量可导致小鼠和人类样本[37–40]中TEWL的增加。在表皮中，有多种炎症信号通路与不同的表面受体相连，如EGFR [41]、转化生长因子受体（TGFR）[42,43]、toll样受体（TLRs）[44]、IL-1受体和TNF受体（TNFR）[45–47]。表皮细胞因子的主要来源是角质形成细胞，角质形成细胞照射后，分泌的主要细胞因子是白细胞介素（IL-1、IL-3、IL-6、IL-8、IL-33）、集落刺激因子（GM-CSF、M-CSF、G-CSF）、转化生长因子α（TGF-α）、转化生长因子β（TGF- β）、TNF-α、高迁移率组蛋白1（HMGB1）和血小板源性生长因子（PDGF）[48–50]。UVR可以通过ROS的产生直接激活信号通路，或通过DNA或线粒体损伤间接激活信号通路，从而引发炎症。以往关于UVR介导的炎症反应的研究总结见表1。![]()
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HaCaT，人表皮角质形成细胞；HDFs，人真皮成纤维细胞；NHDFs，正常人真皮成纤维细胞；HSF2，人皮肤成纤维细胞；MED，最小红斑剂量；TNF-α，肿瘤坏死因子-a；COX-2，环氧合酶-2； iNOS，诱生型一氧化氮合酶；IL，白细胞介素；PGE2,前列腺素E2；MMP,基质金属蛋白酶；FGF，成纤维细胞生长因子；TGF-β1，转化生长因子beta 1；ROS，活性氧。EGFR信号通路在角质形成细胞的增殖、分化、细胞粘附、迁移和存活中起着重要作用。然而，EGFR对UVR的炎症反应的作用是非常复杂的。一份报告表明，紫外线照射小鼠和EGFR抑制剂处理的角质形成细胞显示炎症反应抑制，如免疫细胞浸润减少和炎症细胞因子（TNF-α、IL-8、IL-1a、环氧合酶（COX2））[77]水平降低。结果还表明，EGFR部分负责p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）激活的炎症反应[77]。众所周知，p38 MAPK信号通路参与了多种促炎细胞因子的产生，导致多种皮肤发病机制，包括光老化。紫外线诱导的COX-2表达主要依赖于p38 MAPK信号通路[78]，调节前列腺素2（PGE2）的分泌，而前列腺素2是负责免疫细胞浸润、肿胀和水肿[79]的主要促炎细胞因子。然而，最近的一些报道表明，延长EGFR抑制剂治疗可通过ROS诱导的氧化应激导致皮肤过早衰老表型，或通过细胞周期阻滞[80]诱导的细胞衰老。因此，EGFR在UVR介导的皮肤老化中的作用非常复杂，有待阐明。NF-κB是细胞炎症过程的主要介质之一，紫外线照射可以增加NF-κB的转录活性，从而导致慢性炎症信号[81]。用紫外线照射的人角质形成细胞通过NF-κB通路[82,83]显示炎症细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的表达增加。TLRs在表皮角质形成细胞和朗格汉斯细胞中表达，在病原体识别和免疫应答中至关重要。已经证明TLRs通过其涉及NF-κB的下游信号通路在紫外线介导的炎症反应中发挥重要作用。具体来说，UV损伤的角质形成细胞分泌非编码RNA，可以激活TLR3并诱导炎症反应，如TNF-α和IL-6 [84]。皮肤表皮主要表达TNFR，TNF-α可通过NF-κB和MAPK激活多种炎症通路。据报道，紫外线照射显著增加了表皮角质形成细胞[85]中的可溶性和全长TNF-α。虽然表皮不断更新，细胞凋亡是表皮稳态的重要因素，但值得注意的是，受损、过早或过度凋亡可导致表皮稳态失调，促进衰老表型，如晒伤细胞。已证实TNF-α可通过紫外线诱导的TNFR-1或p55受体途径[86,87]引起角质形成细胞凋亡。TGF- β在人表皮中的表达相对较低，主要表达于表皮基底层，负责上皮稳态、伤口愈合和抗炎反应[88]。慢性紫外线照射可通过降低TGF-βII型受体（TβRII）mRNA的表达[89,90]来降低TGF-β 2的合成。真皮主要由胶原蛋白、弹性纤维、神经、血管、毛囊和腺体组成，其中真皮的主要成分是胶原蛋白[91]。真皮中的主要细胞类型是成纤维细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞、脂肪细胞、肥大细胞、雪旺细胞和滤泡干细胞[91,92]。成纤维细胞为真皮提供富含胶原的细胞外基质（ECM），免疫细胞浸润由血管和淋巴管[93,94]维持。光老化真皮主要表现为真皮薄、胶原含量降低、胶原纤维无序破碎、弹性纤维降解，真皮结缔组织损伤，导致最明显的皮肤老化迹象，如皱纹形成、皮肤脆弱萎缩、伤口愈合延迟、[95]下垂等。有许多体内和体外的研究已经探索了UVR对真皮的影响（表1）。受损的胶原原纤维和弹性蛋白纤维是UVR介导的衰老真皮中最明显的成分，主要是由通过MAP激酶信号[14]合成基质降解金属蛋白酶（MMPs）引起的。基质金属蛋白酶是一个普遍存在的内肽酶家族，通过调节趋化因子活性[96,97]参与炎症过程。据报道，基质金属蛋白酶主要负责胶原蛋白的降解，主要通过胶原酶-1（MMP-1）、基质溶素-1（MMP-3）和明胶酶B（MMP-9），直接和完全降解[98]型胶原。一份报告显示，在光老化的人前臂中，MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-11、MMP-17和MMP-27的表达增加与I型前胶原表达[99]的减少相关。I型胶原是ECM中最丰富的蛋白质，胶原原纤维是由前胶原（胶原前体分子）通过一系列反应[100]合成的。另一份报告显示，MMP-1在紫外线照射皮肤中表达增加，胶原降解[101]。UVR还可以通过减少前胶原合成来启动胶原降解，有报道称UVR可以通过下调TGF-β/Smad信号通路[102]来减少前胶原合成。TGF-β通过与细胞表面受体（TGF-βI型和II型受体）结合来启动信号转导，然后通过磷酸化Smad2/Smad3复合物来转录TGF-β相关基因。据报道，TGF-β可以通过Smad信号通路[103]激活I型胶原蛋白基因（COL1A2）的启动子活性。一份报告显示，紫外线照射抑制无毛小鼠中Smad2/Smad3核转位，导致TGF-βII型受体转录和蛋白合成以及I型前胶原表达降低（图4）。图4.UVR通过TGF-β途径诱导的胶原蛋白降解。紫外线辐射可以通过产生ROS而导致TGF-β2型受体表达的减少。它还可以抑制Smad2/Smad3的磷酸化和核易位，导致1型胶原表达减少和胶原降解减少。UV，紫外线；TGF-β，转化生长因子；ROS，活性氧。包括紫外线辐射在内的各种应激源可以激活DNA损伤反应，通过涉及P38/MAPK级联和NF-κB [105]通路的p53/p21通路启动细胞周期阻滞。已经证明，暴露在紫外线下的人类皮肤有明显的高衰老细胞[106]的积累。衰老成纤维细胞的积累可以通过分泌与衰老相关的分泌表型（SASP）因子，包括IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8和MMPs来加速皮肤老化。衰老成纤维细胞分泌的SASP因子负责慢性炎症和ECM降解，导致光老化[107]。图5解释了参与紫外线介导的光老化的主要信号通路。图5.参与紫外线介导的光老化的主要信号通路。紫外线辐射可对DNA造成直接损伤，产生ROS，并破坏皮肤屏障功能。这些物质可以进一步激活许多炎症受体，从而通过炎症和胶原蛋白降解导致光老化。UV，紫外线；ROS，活性氧。本文综述了UVR介导的炎症分子与皮肤衰老之间的关系。自然老化可以被外部因素加速，主要是UVR，它对DNA造成直接损伤或间接通过产生自由基。在皮肤，表皮角质形成细胞是细胞因子生产的主要来源和真皮成纤维细胞是基质金属蛋白酶的主要来源，已经证明，DNA损伤导致炎症分子从表皮角质形成细胞（IL-1，IL-3IL-3IL-6，IL-8GM-CSF，M-CSF，G-CSF，TGF-α、TGF-β、TNF-α和PDGF）和真皮成纤维细胞（MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-11、MMP-17和MMP-27）[48]。慢性炎症可加剧衰老，并导致真皮成纤维细胞和黑素细胞[108,109]中分泌SASP因子。慢性SASP因子分泌可导致许多与年龄相关的病理，如动脉粥样硬化、2型糖尿病、肥胖、心血管疾病、骨骼肌减少症、神经退行性疾病和阿尔茨海默病[110–113]。由于已经确定，紫外线暴露后的炎症反应可以加速衰老过程和与年龄相关的病理生理学，因此需要开发针对这些炎症分子的新方法。UVR 紫外线辐射；ROS 活性氧；NADPH 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；HaCaT 人表皮角质形成细胞；IL 白细胞介素；TNF- α 肿瘤坏死因子α；NF-kB 核因子kappa轻链增强剂；HIF-1a 缺氧诱导因子1-alpha；Nrf-2 核因子红系2相关因子2；AP-1 激活蛋白1；SC 角质层；TEWL 经表皮水分流失；EGFR 表皮生长因子受体；TGFR 转化生长因子受体；TLRs toll样受体；TNFR TNF-α受体；CSF 集落刺激因子；TGF-α 转化生长因子α；TGF- β 转化生长因子β；HMGB1 高迁移率家族蛋白1；PDGF 血小板衍化的生长因子；COX2 环氧合酶2；MAP 裂原活化蛋白；PGE2 前列腺素2；TβRII TGF-βII型受体；ECM 细胞外基质；HDFs 人真皮成纤维细胞；NHDFs 正常人类真皮成纤维细胞；HSF2 人皮肤成纤维细胞；MED 最小红斑剂量；iNOS 诱生型一氧化氮合酶；FGF 成纤维细胞生长因子；MMPs 基质降解金属蛋白酶；MMP-1 胶原酶1；MMP-3 基质分解素-1；MMP-9 明胶酶B；COL1A2 I型胶原基因；SASP 与衰老相关的分泌表型
https://doi.org/10.3390/ijms22083974*注：本文非广告，仅供专业人士作为学术交流目的阅读和参考，不具有商业推广或者服务目的。本文著作权归作者所有，如需转载，请联系编辑人员，对未经许可而进行复制或传播本文内容的行为，将依法追究责任。部分封面图像来源于网络，权侵删。
